Caractéristiques cliniques et génétiques d’une cohorte de patients atteints de neuropathie liée à MFN2

Caractérisation de la cohorte de patients et corrélation génotype – phénotype

Nous avons évalué treize patients appartenant à dix familles différentes, qui présentaient un phénotype clinique et neurophysiologique compatible avec CMT2A et porteurs d’un pathogène MFN2 une variante. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients inscrits sont présentées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 Phénotype et sévérité clinique des patients avec MFN2 mutations.
Tableau 2 Caractéristiques cliniques des patients avec MFN2 mutations.

L’âge d’apparition de la maladie variait considérablement, allant de la petite enfance à la fin de l’âge adulte (1–69 ans, moyenne 18,5, ET +/- 23,6). Les difficultés de marche étaient les symptômes initiaux les plus fréquents. La gravité clinique variait également de légère à sévère, la plupart des patients présentant un phénotype sévère, comme déjà observé par des études précédentes (Tableau 1, Tableau supplémentaire 1) 15,16. Le CMTESv2 chez les patients adultes variait de 3 à 19 points (moyenne 12,7, SD +/- 5), tandis que le CMTESv2 modifié par Rasch variait de 3 à 26 points (moyenne 16,5, SD +/- 6,9). Dans l’ensemble, les patients atteints de CMT2A débutant dans l’enfance (âgés de 1 à 20 ans) présentaient un phénotype plus sévère que les patients atteints de CMT2A débutant à l’âge adulte (> 20 ans). Fait intéressant, les trois patients atteints de CMT2A à l’âge adulte portaient la mutation p.R280H.

L’atteinte sensorielle clinique n’a été rapportée que chez 6/13 (46%) patients et ne semblait pas être associée à des mutations spécifiques ni à l’âge d’apparition. Des symptômes supplémentaires ont été décrits chez un total de 8 patients sur 13 (61 %). Parmi eux, une atrophie optique et une acuité visuelle réduite sont survenues chez 5/13 (38%) patients, conformément aux rapports précédents18.De plus, un porteur de p.R280H (08-1) a montré des altérations concomitantes des potentiels évoqués moteurs et somatosensoriels (MEP/SSEP). Deux patients, l’un porteur de la mutation p.R104W (03-1) et l’autre porteur de la mutation p.R280H (06-1), ont présenté une surdité neurosensorielle. Un autre porteur de la mutation p.R280H (07–1) présentait une dysphagie et un ptosis.

Comme déjà rapporté, tous les sujets porteurs du variant p.R104W présentaient une atteinte du système nerveux central avec une déficience intellectuelle et un retard de développement, dans certains cas avec un discours dysarthrique (patients 03-2 et 03-3), une paraparésie spastique (patient 03-1) et démarche ataxique (patient 03-2). De plus, trois patients parmi eux présentaient des manifestations épileptiques, à savoir une myoclonie des membres inférieurs chez deux patients de la même famille (03-2, 03-3) et une épilepsie partielle continue chez un troisième patient non apparenté (02-1). Deux patients (02-1, 03-1) présentaient des altérations ponctuelles de la substance blanche à l’examen IRM.

Caractérisation du spectre génétique MFN2 et identification d’une nouvelle mutation

À l’exception du proposant (09-1), tous les patients étaient porteurs d’un faux-sens hétérozygote connu MFN2 mutation déjà associée au phénotype CMT2A (p.R94Q5,14,15,18,23,34,35p.R104W16.22p.T236M34p.S249C16p.R280H5,14,16,17,18,23p.A383V16,36,37). La plupart d’entre eux (p.R94Q, p.R104W, p.T236M, p.S249C et p.R280H) sont situés dans le domaine GTPase hautement conservé (Fig. 1A). Les membres affectés de trois familles distinctes portaient la mutation p.R280H. La mutation p.R104W a été observée chez quatre patients de deux familles. Les autres mutations (p.R94Q, p.T236M, p.S249C, p.A383V) ont été rapportées dans une famille chacune.

Nous avons détecté un nouveau variant pathogène hétérozygote, à savoir le c.1069A> G, p.K357E (NM_014874). La mutation, localisée dans MFN2 l’exon 11, est absent des bases de données publiques et est prédit comme pathogène par des outils in silico (tableau supplémentaire 2). MFN2 le séquençage chez les parents a exclu la présence du variant, confirmant ainsi son apparition de novo (Fig. 1C). Le p.K357E remplace une lysine hautement conservée (Fig. 1B) dans la région R3 (Fig. 1A), qui s’est avérée nécessaire pour la fragmentation et la fusion mitochondriales in vitro38. Une substitution d’acides aminés différente au même site (c.1071G>C, p.K357N) a été précédemment décrite par Kijima et al. en 200534. La variante remplit les critères de l’ACMG pour une variante pathogène probable33.

Le proposant porteur de la mutation p.K357E présentait un phénotype sévère d’apparition précoce caractérisé par une faiblesse sévère et une atrophie musculaire dans les segments proximaux et distaux des membres inférieurs et dans les segments distaux des membres supérieurs, ainsi qu’une légère faiblesse et une atrophie des segments proximaux des membres supérieurs. Le patient n’est pas capable de marcher de manière autonome, utilise le fauteuil roulant et a besoin d’aide pour les activités quotidiennes et les soins personnels. Elle avait une scoliose et des déformations du pied (pied creux), et une pneumopathie restrictive sévère avec insuffisance respiratoire nécessitant une assistance ventilatoire non invasive (VNI) nocturne. Elle présentait également une perte complète des sensations tactiles, vibratoires et proprioceptives, une atrophie optique et une parésie bilatérale des cordes vocales déterminant une dysphonie.

La biopsie du nerf sural était cohérente avec la gravité clinique de la maladie montrant une absence presque complète de fibres, une substitution conjonctive importante et plusieurs formations de bulbes d’oignon (Fig. 2), comme rapporté dans les cas graves de CMT2A 22,39,40.

Figure 2

Biopsie nerveuse d’un patient porteur du variant p.K357E. (ou alors) Nerf sural, coupe semi-fine, bleu de toluidine (grossissement 400 ×) : plusieurs bulbes d’oignon (flèches). (B) micrographie électronique ; section transversale. Un axone myélinisé est entouré d’une prolifération concentrique de cellules de Schwann. Barre = 1 .m.

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