Certaines personnes sont-elles résistantes au COVID-19 ? Les généticiens sont à la chasse.

Après avoir esquivé le COVID-19 à plusieurs reprises pendant la pandémie, l’hôtesse de l’air Angeliki Kaoukaki s’est demandé s’il s’agissait d’une anomalie médicale. Mais elle fait peut-être partie d’un petit groupe de personnes qui pourraient avoir une résistance génétique au virus. Les scientifiques se précipitent maintenant pour comprendre comment une telle résistance au COVID-19 pourrait fonctionner – et si le trait peut être exploité pour développer de nouveaux médicaments contre la maladie.

Kaoukaki avait déjà travaillé aux côtés d’autres membres d’équipage de cabine qui ont été testés positifs sans tomber elle-même malade. Puis en juillet 2021, le partenaire de Kaoukaki a contracté un cas grave de COVID-19 avec une forte fièvre et des douleurs insupportables qui ont duré près de 10 jours. Kaoukaki n’a montré aucun symptôme, malgré le fait que le couple s’est isolé pendant deux semaines dans leur studio à Athènes, en Grèce.

Elle a continué à être testée négative sur plusieurs tests PCR et tests antigéniques rapides, et un test qu’elle a passé 23 jours après l’infection confirmée de son partenaire n’a révélé aucun anticorps dans son sang.

“Chaque jour j’entendais [from doctors] que peut-être vous avez COVID », dit-elle,« mais encore et encore, j’ai été testé négatif. »

Bien que les deux soient vaccinés, son partenaire a de nouveau attrapé le COVID-19 lors de la vague Omicron en janvier. Kaoukaki s’est isolé avec lui pendant cinq jours et n’a de nouveau montré aucun symptôme et a continué à être testé négatif pour le virus. C’est alors qu’elle a commencé à chercher une explication.

Une articles en ligne l’a amenée à Evangelos Andreakos, immunologiste à la Fondation de recherche biomédicale de l’Académie d’Athènes. Il fait partie d’un consortium international appelé COVID Human Genetic Effort qui a recherché des variations génétiques qui pourraient révéler pourquoi certaines personnes ne contractent jamais le COVID-19.

Bien qu’Andreakos et ses collègues ne s’attendaient pas à trouver beaucoup de ces personnes pour leur étude, ils ont été submergés de courriels d’au moins 5 000 bénévoles du monde entier avec des histoires similaires à celle de Kaoukaki. À l’aide d’échantillons de salive provenant des 20 % de personnes qui répondaient aux critères de leur étude, Andreakos et son équipe analyseront les régions codant pour les protéines des gènes de leur ADN afin de repérer les mutations absentes dans les séquences génétiques des patients atteints d’une maladie grave ou modérée. cas de COVID-19. L’espoir est que certaines de ces personnes recèlent le secret de la résistance au COVID-19.

“Nous nous attendons à ce qu’il s’agisse d’une population rare”, déclare Andreakos. “Mais il y a des précédents.”

Résistance aux autres infections virales

Pendant longtemps, on a supposé que l’issue de toute infection dépendait des caractéristiques génétiques de l’agent pathogène.

“Avant, on avait tendance à penser davantage à l’agent pathogène en termes de gravité – c’est un agent pathogène grave ou un agent pathogène léger”, explique le virologue moléculaire Johan Nordgren de l’Université suédoise de Linköping. Relativement moins d’attention a été accordée à un hôte et à la question de savoir si ses gènes affectent sa capacité à combattre une infection, dit-il.

Au cours des deux dernières décennies, cependant, les scientifiques ont mené des études dites d’association à l’échelle du génome pour identifier certains gènes ou régions d’ADN pouvant être liés à des maladies spécifiques. Pour ce faire, ils comparent les séquences génétiques des individus infectés avec ceux qui sont sains et recherchent des corrélations entre les mutations et la résistance.

En 1996, cette méthode a permis au biologiste moléculaire Stephen O’Brien et à ses collègues de découvrir une mutation génétique rare qui protège contre le virus de l’immunodéficience humaine qui cause le SIDA.

La plupart des gens ont un récepteur protéique présent principalement à la surface de certaines cellules immunitaires appelé récepteur de chimiokine 5, ou CCR5. Ce récepteur permet au VIH de se lier à la cellule et d’y pénétrer. Mais l’équipe d’O’Brien a découvert que certaines personnes ont une mutation qui produit un récepteur défectueux.

Pour être résistant, un individu a besoin de deux copies de cette mutation dite delta-32 – une de chaque parent. Une seule copie peut encore permettre au virus d’infecter les cellules, bien qu’elle ralentisse la trajectoire du patient vers le développement du SIDA.

“Delta 32 était un sacré bon exemple qui a convaincu les gens que la génétique était importante et qu’il était possible d’avoir une résistance génétique”, dit O’Brien.

Les scientifiques ont également découvert une mutation dans un gène différent qui confère une résistance à certaines souches de norovirus qui sont une cause majeure de gastro-entérite aiguë dans le monde. Cette mutation empêche les norovirus de pénétrer dans les cellules tapissant le tube digestif humain.

“En d’autres termes, soit vous faites le port que le virus utilise pour entrer dans la cellule, soit vous ne le faites pas”, explique Lisa Lindesmith, chercheuse sur les norovirus à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. “Si vous ne le faites pas, peu importe la quantité de virus que nous pouvons vous donner, vous n’êtes pas infecté.”

Bien que la résistance génétique aux infections virales ne soit pas répandue, le fait qu’elle se produise a suscité un intérêt pour des mutations similaires chez les personnes exposées au COVID.

Bases génétiques de la résistance au COVID-19

L’effort génétique humain COVID a commencé à recruter des volontaires l’année dernière, en mettant l’accent sur les travailleurs de la santé qui ont été exposés au virus mais qui n’ont pas été infectés, et les adultes en bonne santé vivant dans un ménage avec un conjoint ou un partenaire qui est tombé malade et a subi une COVID modérée ou sévère -19 symptômes, comme Kaoukaki.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que si ces personnes étaient exposées à plusieurs reprises et échappaient toujours à l’infection, elles étaient plus susceptibles d’être porteuses d’une mutation qui confère une résistance au virus.

Une cible prometteuse est le gène qui code pour le récepteur ACE2 humain et ceux qui régulent son expression sur les surfaces cellulaires. Le virus SARS-CoV-2 qui cause le COVID-19 doit se lier à l’ACE2 pour pénétrer dans les cellules et les infecter. Une mutation qui modifie sa structure et son expression pourrait empêcher le virus de se lier et prévenir l’infection.

Jusqu’à présent, ACE2 semble être notre meilleur pari, déclare Jean-Laurent Casanova, généticien à l’Université Rockefeller qui fait partie de l’effort génétique humain COVID. Des variations génétiques qui permettent à ACE2 de fonctionner normalement mais perturbent son interaction avec le virus – “ce seraient de bons gènes candidats”, dit-il.

Il est possible, cependant, qu’il existe d’autres facteurs biologiques en dehors du récepteur ACE2 qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes n’ont pas développé d’infection par le SRAS-CoV-2.

Certaines personnes peuvent posséder un système immunitaire robuste qui produit des protéines antivirales appelées interférons de type I, qui empêchent le virus de se répliquer dans les cellules humaines. Ils constituent la première ligne de défense de l’organisme et apparaissent avant même que les anticorps ne se forment contre le virus.

Une autre hypothèse est que des cellules immunitaires appelées lymphocytes T mémoire qui auraient pu se former lors de coronavirus rencontrés précédemment, comme ceux qui causent le rhume, contribuent à limiter l’infection par le SARS-CoV-2 chez certains patients.

En 2020, avant le déploiement du vaccin, une étude a révélé une plus grande présence de cellules T mémoire chez les travailleurs de la santé qui ont été exposés au virus mais qui n’ont pas développé de COVID-19.

Les lymphocytes T mémoires peuvent avoir éliminé le virus très rapidement pour quelques personnes. Mais rien ne garantit que ces personnes seront protégées contre de futures infections. “En fait, nous savons que certains ont été infectés par des variantes plus infectieuses et / ou peut-être par une dose plus élevée de virus”, explique Mala Maini, immunologiste virale à l’University College de Londres et l’un des auteurs de l’étude.

Si leur étude révèle des indices sur la résistance génétique, Casanova espère que ces informations pourraient être utilisées pour développer des thérapies contre le COVID-19, similaires aux inhibiteurs du CCR5 conçus pour traiter les infections à VIH. Mais les décisions de développer ces thérapies, dit Casanova, dépendront de la nature des gènes mutés découverts.

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