Comment la mutation du gène TREM2 dans les cellules immunitaires de la microglie cérébrale peut augmenter le risque d’Alzheimer

Sommaire: Un processus moléculaire causé par la mutation du gène TREM2 dans la microglie du cerveau augmente le risque de maladie d’Alzheimer, rapporte une nouvelle étude.

La source: UC Irvine

Les processus moléculaires causés par une mutation du gène TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) dans les cellules immunitaires de la microglie du cerveau peuvent augmenter le risque de maladie d’Alzheimer, selon une étude récente menée par des chercheurs de l’Université de Californie à Irvine.

Alors que de nombreux gènes de cellules immunitaires ont été associés à la maladie d’Alzheimer, les chances sont multipliées par deux à trois par des mutations dans TREM2. Cependant, les processus par lesquels ces mutations modifient la fonction des cellules de la microglie n’ont pas été identifiés jusqu’à présent.

L’étude, intitulée “TREM2 régule la signalisation et la motilité calciques médiées par les récepteurs purinergiques dans la microglie dérivée d’iPSC humaine” a été récemment publiée en ligne dans eVie.

Une fonction essentielle de la microglie est de restaurer la santé du cerveau. S’appuyant sur leurs travaux antérieurs montrant que les microglies dépourvues de TREM2 ont des problèmes de déplacement vers les sites de dommages dans le cerveau, l’équipe de recherche a découvert que ce manque de motilité est associé à des niveaux accrus de récepteurs P2RY12 et P2RY13 sur la microglie.

Lorsque ces récepteurs détectent les signaux de danger moléculaires purinergiques émis par les cellules endommagées voisines, ils augmentent rapidement le calcium messager interne dans la microglie. La microglie contenant des niveaux de calcium plus élevés ne tourne pas aussi fréquemment et ne peut donc pas se diriger vers les sites de blessure.

“Notre étude montre que des problèmes surviennent d’avoir trop de signalisation entre les récepteurs P2RY12 et P2RY13. Nous avons pu ramener les cellules immunitaires de la microglie à leur fonction normale en bloquant ces récepteurs.

Microglie dérivée de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-microglie) déficiente en TREM2 et exprimant l’indicateur de calcium génétiquement codé, Salsa6f. Cet indicateur tandem rouge-vert marque de manière stable la cellule microgliale en rouge (tdTomato) et augmente son intensité verte (GCaMP6f) avec l’augmentation du calcium cytosolique. L’image montre une signalisation calcique améliorée et une extension du processus en réponse à la stimulation de l’agoniste purinergique (ADP). Crédit : École de médecine / UCI

Cela suggère que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentent des mutations dans la protéine TREM2 bénéficieraient de l’inhibition de ces récepteurs ou de molécules de signalisation apparentées. La manipulation du calcium à l’aide de médicaments pourrait être un autre moyen de moduler le comportement de la microglie pour lutter contre la maladie », a déclaré Michael D. Cahalan, Ph.D., professeur émérite de physiologie et biophysique et président de la faculté de médecine de l’UCI, et auteur co-correspondant.

L’équipe a utilisé un modèle de culture de microglie dérivé de cellules souches pluripotentes humaines induites par le sang pour étudier l’absence de TREM2. Une sonde de calcium spéciale appelée Salsa6f a été conçue dans ces cellules, ce qui a permis de mesurer le calcium tout en enregistrant les caractéristiques de motilité en temps réel.

“La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence et n’a actuellement aucun remède”, a déclaré Cahalan. “Des études sur l’ADN de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont révélé de manière surprenante que les modifications des gènes de la microglie peuvent avoir un impact important sur le fait qu’une personne contracte ou non la maladie. Comprendre les processus par lesquels ces mutations modifient la fonction des cellules immunitaires nous permettra de développer des thérapies ciblées. »

Le chercheur postdoctoral de l’UCI Amit Jairaman et l’étudiante diplômée Amanda McQuade, qui est maintenant boursière postdoctorale à l’UCSF, sont les co-premiers auteurs de l’étude.

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et la maladie d’Alzheimer

Auteur: Bureau de presse
La source: UC Irvine
Contact: Bureau de presse – UC Irvine
Image: L’image est créditée à l’École de médecine / UCI

Recherche originale : Libre accès.
“TREM2 régule la signalisation et la motilité du calcium médiées par les récepteurs purinergiques dans la microglie humaine dérivée d’iPSC” par Murali Prakriya et al. eVie


Abstrait

Voir également

TREM2 régule la signalisation et la motilité calciques médiées par les récepteurs purinergiques dans la microglie humaine dérivée d’iPSC

La protéine membranaire TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) régule les principales fonctions microgliales, notamment la phagocytose et la chimiotaxie. Les variantes de perte de fonction de TREM2 sont associées à un risque accru de maladie d’Alzheimer (MA).

Parce que les anomalies de Ca2+ signalisation ont été observées dans plusieurs modèles AD, nous avons étudié la régulation TREM2 de Ca2+ signalisation dans la microglie dérivée de cellules souches pluripotentes humaines (iPSC-microglie) avec suppression génétique de TREM2. Nous avons constaté que la microglie iPSC dépourvue de TREM2 (TREM2 KO) montre une Ca exagérée2+ signaux en réponse aux agonistes purinergiques, tels que l’ADP, qui façonnent les réponses aux lésions microgliales.

Cette hypersensibilité à l’ADP, induite par une expression accrue de P2Y12 et P2Y13 récepteurs, entraîne une plus grande libération de Ca2+ des réserves du réticulum endoplasmique, ce qui déclenche un Ca soutenu2+ influx à travers les canaux Orai et modifie la motilité cellulaire dans la microglie TREM2 KO. À l’aide d’iPSC-microglie exprimant le Ca génétiquement codé.2+ sonde, Salsa6f, nous avons trouvé que Ca cytosolique2+ accorde la motilité dans une plus grande mesure dans la microglie TREM2 KO.

Malgré un déplacement global plus important, la microglie TREM2 KO présente une chimiotaxie directionnelle réduite le long des gradients ADP. En conséquence, le défaut chimiotactique dans la microglie TREM2 KO a été sauvé en réduisant le Ca cytosolique2+ en utilisant un P2Y12 antagoniste des récepteurs.

Nos résultats montrent que la perte de TREM2 confère un défaut de Ca microglial2+ réponse aux signaux purinergiques, suggérant une fenêtre de Ca2+ signalisation pour une motilité microgliale optimale.

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