Comment trois mutations fonctionnent ensemble pour stimuler de nouvelles

image : Les chercheurs ont testé comment trois mutations altéraient l’interaction entre un élément clé du virus (gris) et la protéine humaine à laquelle il se fixe (orange).
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Crédit : Adapté de Biochimie 2022, DOI : 10.1021 / acs.biochem.2c00132

Comme les vagues de tempête qui frappent un navire, les nouvelles versions du virus SARS-CoV-2 ont secoué le monde les unes après les autres. Récemment, les scientifiques surveillant ces variantes ont remarqué une tendance : beaucoup portent le même ensemble de trois mutations. Dans une nouvelle étude de l’ACS ‘ Biochimie, les chercheurs ont examiné comment ces mutations modifient le fonctionnement d’un élément clé du virus. Leurs expériences montrent comment cette triade modifie les traits dont elle a besoin pour provoquer et entretenir une infection au COVID-19.

Le virus SARS-CoV-2 a forcé les cellules humaines à copier son code génétique d’innombrables fois au cours des deux dernières années et, ce faisant, des erreurs sont apparues. Ces erreurs, ou mutations, sont la matière première de nouvelles variantes. Les scientifiques ont découvert que près de la moitié des séquences génétiques au sein des variantes contiennent trois mutations à des positions appelées K417, E484 et N501. Tous ces changements modifient la même partie du virus, connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur, qui permet au SRAS-CoV-2 d’infecter les cellules humaines en se verrouillant sur leur protéine ACE2. La présence généralisée de cette combinaison suggère qu’ensemble, ces mutations procurent au virus des avantages impossibles avec un seul changement. Vaibhav Upadhyay, Krishna Mallela et leurs collègues ont voulu découvrir les avantages – et les inconvénients – de chacune de ces trois mutations individuellement et en combinaison.

Dans un premier temps, les chercheurs ont produit des domaines contenant les mutations et étudié leurs effets sur des cellules cultivées dans des boîtes de Pétri. L’équipe a examiné dans quelle mesure les cellules pouvaient produire le domaine, ainsi que la stabilité du domaine, sa capacité à se lier à l’ACE2 et sa capacité à échapper aux anticorps. Les résultats ont montré que chaque mutation améliore au moins une de ces caractéristiques, mais à un coût. Le changement K417, par exemple, a augmenté la production et la stabilité du domaine, tout en améliorant également sa capacité à échapper à un type d’anticorps. Cependant, cela a également réduit la capacité du domaine à se connecter à ACE2. Les deux autres mutations avaient des forces et des faiblesses différentes. Mais, une fois mis ensemble, les changements ont atténué les effets négatifs les uns des autres. Les domaines avec les trois mutations pouvaient se lier étroitement à ACE2 et échapper à deux types d’anticorps, mais étaient également produits à des niveaux similaires à ceux du virus d’origine et étaient tout aussi stables. En révélant les détails de la façon dont la sélection naturelle peut favoriser une combinaison d’une mutation, ces résultats offrent un nouvel aperçu de l’évolution du virus, selon les chercheurs.

Les auteurs reconnaissent le financement de l’Université du Colorado Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

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