De minuscules gènes sauteurs reconnus coupables de la montée de la résistance aux antibiotiques

Les ingénieurs biomédicaux de l’Université Duke pensent avoir découvert le mécanisme physique qui fait que de fortes doses d’antibiotiques favorisent la propagation de la résistance aux antibiotiques parmi les bactéries.

Le coupable, disent-ils, est une surabondance de «gènes sauteurs», appelés transposons, qui portent les instructions génétiques pour la résistance du code source de la cellule aux plasmides qui font la navette entre les cellules.

Les résultats ont été publiés en ligne le 28 mars dans la revue Nature Ecology & Evolution.

“Il existe de nombreuses preuves suggérant que les agents pathogènes humains acquièrent probablement une résistance aux antibiotiques d’autres espèces vivant dans l’environnement naturel”, a déclaré Lingchong You, professeur de génie biomédical à Duke. “Intuitivement, il est logique que des niveaux élevés d’antibiotiques dans ces environnements facilitent le saut des gènes de résistance des chromosomes aux plasmides afin qu’ils puissent se propager, mais le mécanisme sous-jacent n’a jamais été directement testé. C’est là que notre travail entre en jeu. »

Ce n’est un secret pour personne que l’augmentation de la résistance aux antibiotiques chez les agents pathogènes humains a coïncidé avec l’augmentation de l’utilisation d’antibiotiques dans des entreprises industrielles à grande échelle comme l’agriculture et la fabrication. Alors que les gènes qui confèrent une résistance semblent être relativement nouveaux pour ces agents pathogènes, certains remontent à des millions d’années chez des bactéries vivant dans certains écosystèmes sauvages. Couplé à des expériences qui montrent que des niveaux élevés d’antibiotiques favorisent la propagation de la résistance à la fois au sein et entre les espèces bactériennes, il est facile de tirer la conclusion que les agents pathogènes humains ont acquis ces gènes de résistance de l’environnement en raison de ses niveaux ambiants croissants d’antibiotiques.

Bien que la cause et l’effet semblent clairs, la recherche n’a jamais fermement établi les mécanismes sous-jacents, a déclaré You. Les scientifiques savent que de petits faisceaux d’ADN flottants appelés plasmides transportent des gènes de résistance entre les cellules. Cependant, vos propres recherches ont montré que la présence d’antibiotiques n’augmente pas la vitesse à laquelle les plasmides effectuent ces échanges de gènes. Quelle est alors, se demandent les chercheurs, la force fondamentale qui anime cette sélection naturelle ?

Dans le nouvel article, You et son post-doctorant Yi Yao montrent que ce mécanisme mystérieux pourrait être la sélection médiée par les antibiotiques sur des “gènes sauteurs”, appelés transposons, qui transportent les gènes de résistance des chromosomes de la cellule vers les plasmides.

“Intuitivement, il est logique que des niveaux élevés d’antibiotiques dans ces environnements facilitent le saut des gènes de résistance des chromosomes aux plasmides afin qu’ils puissent se propager, mais le mécanisme sous-jacent n’a jamais été directement testé. C’est là que notre travail entre en jeu. »

lingchong toi

“Les expériences de Yi ont été conçues pour tester cette voie possible qui explique comment différents agents pathogènes obtiennent réellement une résistance des espèces environnementales”, a déclaré You. “Et il a démontré que non seulement cela est possible, mais aussi très probable.”

Les transposons sont de minuscules morceaux d’ADN qui sautent constamment à l’intérieur d’une cellule. Ils peuvent sauter d’un endroit à l’autre dans la base de données génétique centrale d’une cellule, et ils peuvent passer de la base de données d’ADN aux plasmides plus grands capables de voyager entre les cellules, ou vice versa. Cela peut conduire à des chromosomes ou à des plasmides contenant de nombreuses copies des mêmes empreintes génétiques.

Dans une série d’expériences, Yao a exposé des cellules résistantes à divers types d’antibiotiques à une gamme de concentrations de cet antibiotique. Au fur et à mesure que la concentration augmentait, il arrivait invariablement un moment où les cellules portant des plasmides avec plus de copies des gènes de résistance commençaient à surpasser leurs pairs.

“Toutes les courbes se ressemblaient presque exactement”, avez-vous dit. “Il est en fait surprenant de voir à quel point la tendance est robuste.”

Les chercheurs disent que le nombre de copies de transposons sur les plasmides affecte le nombre de protéines de résistance aux antibiotiques que la cellule produit. Cette production a un coût énergétique, et ce n’est que lorsque la quantité d’antibiotiques atteint un certain niveau que l’énergie supplémentaire dépensée est un trait précieux à transporter.

Il n’est pas clair, cependant, si les niveaux plus élevés d’antibiotiques provoquent directement une plus grande activité des transposons de résistance dans ces cellules. Au contraire, cela démontre que si le saut de transposon se produit déjà, la sélection d’antibiotiques enrichirait toujours la population contenant des gènes de résistance qui ont sauté aux plasmides.

Selon les chercheurs, les niveaux d’antibiotiques nécessaires pour commencer à conduire cette sélection varient considérablement entre les espèces et les médicaments spécifiques en question. Mais cette gamme n’est pas rare dans les environnements naturels d’aujourd’hui, fournissant potentiellement la pression nécessaire pour que les agents pathogènes humains captent les gènes de résistance avec plus de régularité.

“Nous travaillons maintenant pour prouver que cette dynamique se produit activement dans des environnements réels comme les hôpitaux et pas seulement dans une boîte de Pétri”, avez-vous déclaré. “Nous voulons également voir si nous pouvons utiliser ces connaissances pour sélectionner de manière sélective le flux de gènes afin d’optimiser les bactéries conçues à des fins industrielles.”

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01A1125604, R01GM110494, R01EB029466), la National Science Foundation (MCB-1937259) et la David and Lucile Packard Foundation.

CITATION : “Transposition intra- et interpopulationnelle d’éléments génétiques mobiles induits par la sélection antibiotique”, Yi Yao, Rohan Maddamsetti, Andrea Weiss, Yuanchi Ha, Teng Wang, Shangying Wang et Lingchong You. Nature Ecology & Evolution, 28 mars 2022. DOI : 10.1038 / s41559-022-01705-2

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