Des chercheurs découvrent comment les tumeurs peuvent solliciter le soutien des cellules voisines

Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont découvert que les tumeurs peuvent solliciter le soutien des cellules voisines en libérant du lactate dans leur environnement local. Les nouvelles découvertes pourraient conduire à de futures thérapies qui démantèlent le mécanisme de défense du lactate.

Leurs conclusions sont publiées dans la revue Rapports de cellule dans un article intitulé “L’axe lactate-NAD + active les fibroblastes associés au cancer en régulant à la baisse p62.”

“Des niveaux réduits de p62 sont associés à l’induction du phénotype des fibroblastes associés au cancer (CAF), qui favorise la tumorigenèse in vitro et in vivo par l’inflammation et la reprogrammation métabolique”, ont écrit les chercheurs. Cependant, la façon dont p62 est régulée à la baisse dans les fibroblastes du stroma par les cellules tumorales pour conduire l’activation de la CAF est un problème central non résolu dans le domaine. Ici, nous montrons que le lactate sécrété par la tumeur régule à la baisse p62 de manière transcriptionnelle par un mécanisme impliquant la réduction du rapport NAD + / NADH, ce qui altère l’activité poly (ADP-ribose) -polymérase 1 (PARP-1). »

Les chercheurs ont déterminé que lorsque les tumeurs se développent, elles recrutent des fibroblastes pour agir comme catalyseurs. Les fibroblastes font partie du « stroma », ou tissu conjonctif des organes, et ont normalement d’importantes fonctions de réparation et d’entretien. Cependant, les fibroblastes associés au cancer (CAF) acquièrent des propriétés qui leur permettent d’aider les tumeurs de manière à rendre les tumeurs plus malignes et résistantes.

Les chercheurs ont également observé que les inhibiteurs de PARP-1 imitent l’une des étapes clés du recrutement des CAF et peuvent entraver leur propre efficacité en transférant le rôle des fibroblastes locaux aux CAF.

“Les futures thérapies qui bloquent cet état des fibroblastes associé au cancer pourraient être utiles seules ou comme moyen d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de PARP-1”, a déclaré la co-auteure principale de l’étude, Maria Diaz-Meco, PhD, un Homer T. Hirst III professeur d’oncologie en pathologie et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine.

Diaz-Meco a collaboré à l’étude avec le laboratoire du co-auteur principal Jorge Moscat, PhD, professeur Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie et membre Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.

Les scientifiques savent que les tumeurs en développement modifient souvent leur environnement local de manière à favoriser leur survie.

“Les fibroblastes associés au cancer soutiennent la croissance tumorale en fournissant des facteurs de croissance et des métabolites essentiels à la tumeur, en repoussant les cellules immunitaires antitumorales et de nombreuses autres manières”, a ajouté Moscat. “Le résultat est une tumeur qui est plus maligne et résistante au traitement.”

Il y a plusieurs années, les laboratoires Moscat et Diaz-Meco ont découvert qu’une protéine appelée p62, produite dans les fibroblastes, supprime normalement l’état CAF.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont démontré que les tumeurs y parviennent en sécrétant des niveaux élevés du composé organique appelé lactate.

Dans des expériences avec des cellules cancéreuses de la prostate, les chercheurs ont détaillé la chaîne moléculaire d’événements par lesquels le lactate sécrété par la tumeur perturbe le métabolisme normal des fibroblastes, entraînant une diminution de l’activité du gène p62 et l’activation de l’état CAF permettant la tumeur.

Les chercheurs ont également observé qu’une étape clé menant de la sécrétion de lactate tumoral à la suppression du fibroblaste p62 s’est avérée être l’inhibition d’une enzyme de réparation de l’ADN appelée PARP1.

Les chercheurs ont confirmé dans des cellules cancéreuses et des modèles de souris que l’olaparib, un inhibiteur de PARP1, réduit p62 dans les fibroblastes et les pousse dans l’état CAF, ce qui rend les tumeurs plus résistantes à l’effet anticancéreux primaire du médicament.

Les chercheurs étudient actuellement plusieurs thérapies potentielles bloquant les CAF dans leurs laboratoires.

“Il s’agit d’une découverte critique car l’activation des CAF dans le TME par les inhibiteurs de PARP pourrait limiter ou même émousser leur efficacité thérapeutique”, ont noté les chercheurs. “Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux contrôlant l’activation du stroma a le potentiel d’identifier les vulnérabilités qui peuvent améliorer les thérapies contre le cancer.”

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