Des chercheurs découvrent le premier facteur de risque génétique fort pour le trouble bipolaire

Résumé: Des variantes rares du gène AKAP11 multiplient par plusieurs le risque de développer un trouble bipolaire, ce qui en fait le gène facteur de risque le plus puissant pour les bipolaires identifié à ce jour.

La source: Institut large

Le principal traitement du trouble bipolaire, le lithium, a été approuvé il y a un demi-siècle mais n’aide pas tous les patients et a des effets secondaires importants. Peu de progrès ont été réalisés dans la recherche de meilleures thérapies, en partie parce que les scientifiques ne comprennent pas pleinement comment la maladie survient ou exactement comment le lithium améliore les symptômes lorsqu’il fonctionne.

Une étude génétique impliquant des milliers de personnes atteintes de trouble bipolaire a révélé de nouvelles informations sur l’état des fondements moléculaires.

Dirigé par des scientifiques du Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute du MIT et de Harvard qui ont collaboré avec des collègues du monde entier, l’effort identifie un gène appelé AKAP11 comme un facteur de risque important pour le trouble bipolaire et la schizophrénie.

Les résultats peuvent fournir des indices sur le fonctionnement du lithium, car la protéine AKAP-11 est connue pour interagir avec une voie moléculaire modifiée par le médicament. Alors que de nombreuses variantes génétiques courantes de petits effets ont été découvertes, AKAP11 est le premier gène ayant un effet important sur le risque de trouble bipolaire.

Ce résultat a déjà lancé de nouvelles recherches au Broad pour étudier plus avant le trouble dans les cellules et les animaux, en mettant l’accent sur les mécanismes moléculaires qui peuvent à leur tour conduire à l’identification de biomarqueurs pour associer les patients aux traitements et développer de nouvelles thérapies.

L’étude paraît dans Génétique naturelle.

“Ce travail est passionnant parce que c’est la première fois que nous avons un gène avec des mutations à effet important pour le trouble bipolaire”, a déclaré Steven Hyman, directeur du Stanley Center for Psychiatric Research, membre central du Broad, et Harvard University Distinguished Professeur de service de cellules souches et de biologie régénérative.

“Il s’agit d’une étape importante vers le type de recherche sur les mécanismes de la maladie qui, à travers l’histoire de la médecine, a garanti le succès des thérapies.”

Grande étude, grand effet

Le trouble bipolaire est un trouble de l’humeur grave et héréditaire qui touche environ 1 % de la population et commence souvent au début de l’âge adulte. Une meilleure compréhension des racines biologiques de la maladie pourrait conduire à des thérapies plus efficaces susceptibles d’améliorer la qualité de vie.

Les scientifiques du Stanley Center se sont associés à des collègues du monde entier au sein du Bipolar Exome Consortium pour identifier les différences rares dans la séquence d’ADN qui modifient les protéines dans l’espoir d’en découvrir des ayant un impact important sur le risque de maladie. Bien que des mutations rares ne puissent survenir que chez une minorité de patients, le fort impact sur le risque de maladie signifie qu’elles peuvent éclairer les mécanismes biologiques impliqués dans la maladie.

Ces connaissances pourraient un jour conduire à de nouvelles façons de traiter le trouble qui améliorent les symptômes chez de nombreuses personnes, même celles qui ne sont pas porteuses de la mutation rare.

Les chercheurs ont commencé par comparer les exomes, ou la partie codant pour les protéines du génome, d’environ 14 000 personnes atteintes de trouble bipolaire à 14 000 témoins sains. Les personnes atteintes de la maladie étaient plus susceptibles d’être porteuses de variantes génétiques entraînant des protéines anormalement tronquées et dysfonctionnelles.

Certaines de ces variantes se trouvaient dans des gènes déjà associés au risque de schizophrénie, une autre maladie mentale grave qui commence souvent après l’adolescence.

L’équipe a ensuite incorporé les résultats d’une étude à grande échelle menée par le consortium Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). Ils ont combiné les séquences d’exome de 24 000 personnes atteintes de schizophrénie qui ont participé à l’étude SCHEMA avec celles de 14 000 personnes atteintes de trouble bipolaire, et ont comparé la séquence du génome chez les personnes atteintes à celle de témoins sains.

Cette analyse a révélé des variantes rares de protéine tronquée dans le gène AKAP11 qui multiplient par plusieurs le risque de maladie, ce qui en fait le facteur de risque génétique le plus puissant trouvé pour le trouble bipolaire à ce jour.

“Les variantes AKAP11 ne contribuent pas beaucoup au risque dans la population dans son ensemble, mais la valeur réelle est ce qu’elles révèlent sur les racines de la maladie, et c’est pourquoi nous nous concentrons vraiment sur elles”, a déclaré l’auteur principal Benjamin Neale, directeur. de génétique au Stanley Center et codirecteur du programme de génétique médicale et des populations au Broad, où il est également membre de l’institut.

Neale est également professeur agrégé à l’unité de génétique analytique et translationnelle du Massachusetts General Hospital et professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School, et il a codirigé l’étude avec le premier auteur Duncan Palmer, boursier postdoctoral au laboratoire de Neale.

Le produit protéique d’AKAP11 interagit avec une autre protéine appelée GSK3B, une cible moléculaire du lithium qui est un mécanisme potentiel d’efficacité. Ainsi, la découverte offre des indices intrigants sur les effets du lithium dans l’organisme qui pourraient éclairer l’action du lithium et conduire à l’identification d’autres cibles thérapeutiques.

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Nouvelles variantes, nouveaux modèles

Pour explorer les effets moléculaires et comportementaux des variants du gène AKAP11 découverts dans l’étude, les chercheurs du Stanley Center créent actuellement des modèles cellulaires et animaux porteurs d’une forme altérée du gène.

Les variants tronquants désactivent efficacement une copie du gène dans le génome, réduisant potentiellement de moitié l’abondance de la protéine AKAP-11. Les modèles porteurs de variantes génétiques comme celles-ci – et les altérations protéiques qu’ils produisent – sont plus faciles à créer en laboratoire que ceux avec des variantes liées à la maladie plus courantes qui se produisent dans des parties non codantes du génome et qui ont des effets peu clairs sur la fonction des protéines.

Pour la première fois, les scientifiques pourront utiliser des modèles de recherche hébergeant les mêmes variantes qui augmentent clairement le risque chez l’homme.

Une étude génétique impliquant des milliers de personnes atteintes de trouble bipolaire a révélé de nouvelles informations sur l’état des fondements moléculaires. Crédit : Susanna Hamilton, Communications générales

Les chercheurs étudient également si AKAP-11 ou l’un de ses partenaires moléculaires pourrait servir de biomarqueur de la maladie, pour faciliter le diagnostic ou aider à garantir que les futurs essais cliniques incluent les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie particulière.

Les chercheurs et leurs collègues visent à continuer à recruter plus de patients atteints de trouble bipolaire pour des études à grande échelle qui pourraient découvrir encore plus de facteurs de risque génétiques.

“Idéalement, nous aimerions trouver des variantes à risque sur l’ensemble du génome, ce qui nous donnera les meilleures chances de proposer des traitements pour tout le monde”, a déclaré Hyman.

“C’est une première, et nous espérons trouver beaucoup plus de facteurs génétiques. Ça va demander beaucoup de séquençage d’exome, mais c’est très excitant. »

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et les troubles bipolaires

Auteur: Léa Eisenstadt
La source: Institut large
Contacter: Leah Eisenstadt – Institut large
Image: L’image est attribuée à Susanna Hamilton, Broad Communications

Recherche originale : Les conclusions apparaîtront dans Génétique naturelle

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