Des chercheurs découvrent que HDAC1 est la cause d’anomalies immunitaires dans des modèles de souris autistes

Des chercheurs du RIKEN Brain Science Institute au Japon ont montré dans des modèles de souris que l’autisme idiopathique pouvait être causé par des anomalies épigénétiques dans les cellules hématopoïétiques au cours du développement fœtal, entraînant une dérégulation immunitaire dans le cerveau et l’intestin.

Dirigée par Toru Takumi, chercheur invité principal au RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research, l’équipe de recherche a utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour retracer les origines développementales de la dérégulation immunitaire dans un modèle murin d’autisme idiopathique.

Dans l’étude publiée dans Psychiatrie moléculaire le 2 mai 2022, des chercheurs ont montré que chez des souris BTBR, l’histone désacétylase 1 (HDAC1) était à l’origine d’anomalies immunitaires qui jouent un rôle important dans le développement des troubles du spectre autistique. L’inflammation cérébrale et les perturbations du système immunitaire périphérique sont fréquemment observées chez les patients autistes.

Ces anomalies immunitaires s’accompagnaient d’anomalies du microbiote intestinal, qui serait également impliqué dans la pathogenèse de la maladie via l’axe cerveau-intestin. Cependant, les mécanismes essentiels derrière ces anomalies immunitaires doivent encore être pleinement compris.

Biologiste moléculaire de formation, Takumi s’est intéressé aux neurosciences et a voulu mieux comprendre les mécanismes moléculaires du cerveau. Il a commencé par les troubles psychiatriques et la génétique, et parmi les troubles psychiatriques, l’autisme a plus de causes génétiques que la schizophrénie ou les troubles de l’humeur, a-t-il déclaré. BioWorld Science.

Des contributions récentes à la recherche génétique ont identifié des gènes de sauvetage de l’autisme, dont il existe des centaines, voire des milliers, a-t-il déclaré.

“Nous nous intéressons aux anomalies du génome, ou aux variations du nombre de copies [CNV]donc pour notre étude initiale sur l’autisme, nous avons généré un modèle murin de la NVC. »

Compte tenu des stades de développement critiques des insultes immunitaires et de l’implication importante du système immunitaire dans le développement de l’autisme, l’équipe de recherche a émis l’hypothèse qu’une étiologie commune sous-tend une dérégulation immunitaire généralisée et trouve son origine dans différents types de cellules progénitrices.

Les souris BTBR avaient différents phénotypes dans le cerveau et l’intestin, et les chercheurs ont examiné les stades précoces des cellules.

“Nous avons trouvé le changement de l’activité HDAC1 à un stade très précoce de la différenciation des cellules cérébrales et sanguines, puis celles différenciées en microglie, et ces microglies affectent l’état immunitaire ou se différencient en d’autres cellules et moelle osseuse et affectent l’état intestinal et ont entraîné le microbiote. changements », a déclaré Takumi.

L’analyse s’est concentrée sur les cellules hématopoïétiques à partir desquelles les cellules immunitaires sont dérivées, ainsi que sur le sac vitellin (YS) et l’aorte-gonade-mésonéphros (AGM), qui sont impliqués dans l’hématopoïèse au stade fœtal. Ces résultats recherchent un ancêtre commun de l’inflammation dans le cerveau et des anomalies du système immunitaire périphérique.

Au cours de la période fœtale, l’hématopoïèse commence dans le YS avec une hématopoïèse primaire, puis une hématopoïèse secondaire se produit dans la région AGM. L’hématopoïèse subséquente au cours de la période fœtale se produit dans le foie et enfin dans la moelle osseuse. L’hématopoïèse se poursuit tout au long de la vie d’une personne avec la moelle osseuse comme site principal de ce processus.

Les chercheurs ont découvert que chez les progéniteurs AGM et YS, “la dérégulation de la machinerie épigénétique médiée par HDAC1 modifie l’hématopoïèse définitive pendant l’embryogenèse et régule à la baisse l’expression du complexe AP-1 pour le développement de la microglie”, ont écrit les auteurs de l’étude.

“Par la suite, ces changements entraînent une dérégulation du système immunitaire, entraînant une dysbiose intestinale et une microglie hyperactive dans le cerveau.

“Nous confirmons en outre que les profils immunitaires dérégulés sont associés à une composition spécifique du microbiote, qui peut servir de biomarqueur pour identifier l’autisme des sous-types immunodérégulés.”

Les chercheurs ont manipulé des mécanismes épigénétiques au cours de stades de développement spécifiques pour restaurer des anomalies immunitaires dans le cerveau et les tissus périphériques.

La régulation de l’activité HDAC au stade fœtal a amélioré l’inflammation dans le cerveau et la dérégulation immunitaire chez les souris BTBR, a déclaré Takumi.

“Les inhibiteurs de HDAC1 pourraient être utilisés pendant la grossesse pour voir ce qui se passe dans le phénotype immunitaire. En fait, dans le modèle de souris, le phénotype immunitaire a été sauvé”, a-t-il déclaré, notant que de nombreuses souris se sont rétablies.

“Les causes environnementales sont également importantes, en particulier dans l’activation immunitaire maternelle qui peut provenir d’infections maternelles ou de stress pouvant affecter le fœtus. Les informations sur le système immunitaire deviennent de plus en plus essentielles pour comprendre ces maladies complexes”, a-t-il déclaré.

Les résultats fournissent une pièce manquante pour résoudre le puzzle de longue date de la dérégulation immunitaire systémique dans l’autisme, et ils répondent à certaines questions environnementales sur les adaptateurs immunitaires, mais il reste encore beaucoup à apprendre sur les causes génétiques.

“Bien que nous connaissions de nombreux gènes à risque d’autisme, nous ne savons pas comment chaque gène induvial contribue à l’autisme. Les facteurs environnementaux peuvent contribuer plus que les causes génétiques”, a déclaré Takumi.

Les chercheurs suggèrent qu’une classification plus poussée de la physiopathologie de l’autisme conduira à de nouvelles stratégies de traitement de l’autisme et d’autres troubles neurodéveloppementaux.

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