Des chercheurs révèlent la base génétique des formes graves de troubles neurodéveloppementaux associés à l’EBF3

Le gène EBF3 code pour une protéine conservée au cours de l’évolution – un facteur de transcription – qui régule de multiples processus de développement neurologiques et non neurologiques. En 2016, Dr. Hsiao-Tuan Chao au Baylor College of Medicine et au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) au Texas Children’s Hospital, et ses collègues ont découvert que la perte d’une copie fonctionnelle du gène EBF3 provoque des troubles connus sous le nom de syndrome de délétion 10q26 et hypotonie, ataxie et syndrome de développement retardé (HADDS).

Diversité génétique humaine. Image reproduite avec l’aimable autorisation du NIH / NHGRI
Dr. Hsiao-Tuan Chao

La condition a présenté tout un défi aux médecins et aux chercheurs car sa présentation peut varier considérablement d’un patient à l’autre. Dans cette étude, Chao, professeur adjoint de pédiatrie – neurologie et de neurosciences à Baylor, et d’autres chercheurs du Undiagnosed Diseases Network et du Duncan NRI ont entrepris de mieux comprendre cette condition.

La route de la découverte

Peu de temps après que Chao et ses collègues aient découvert le lien entre EBF3 et HADDS, elle a ouvert la première clinique au monde axée sur les troubles EBF3 au Texas Children’s et, avec le Dr. Michael Wangler, professeur adjoint de génétique moléculaire et humaine à Baylor et Texas Children’s, a évalué le plus grand nombre de personnes atteintes de cette maladie dans une seule institution.

Dr. Michel Wanger

Alors que Chao et son équipe évaluaient davantage de personnes atteintes de troubles liés à l’EBF3, elles étaient intriguées par le fait que certaines présentaient des symptômes subtils, tandis que d’autres étaient aux prises avec de graves limitations motrices et des troubles neuropsychiatriques simultanés tels que l’anxiété, l’autisme ou le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). . .

Les troubles liés à l’EBF3 ont été identifiés il y a seulement cinq ans, de sorte que l’éventail complet des symptômes et des liens moléculaires entre le profil des symptômes et la gravité de la maladie n’avait pas été exploré avant cette étude.

Les chercheurs ont découvert que les troubles neurodéveloppementaux liés à EBF3 sont également répartis entre les hommes et les femmes (panneau A à gauche) et que la plupart des variantes pathogènes sont de novo (panneau de droite), ils ne sont pas présents chez les parents. Image reproduite avec l’aimable autorisation des auteurs /Annales de Neurologie2022.

En combinant une méta-analyse complète de la littérature médicale avec une étude approfondie des variantes du gène EBF3 et des caractéristiques des patients, Chao et son équipe ont découvert que les patients présentant des variantes du gène EBF3 affectant une région critique – un domaine à doigts de zinc (ZNF) d’EBF3 – souffrent d’une forme plus grave du spectre autistique lié à l’EBF3 et de troubles du développement neurologique que les personnes présentant d’autres variantes.

En rassemblant systématiquement les informations cliniques des patients diagnostiqués avec le HADDS et en utilisant des méthodes informatiques pour découvrir les associations sous-jacentes entre la nature précise et l’emplacement moléculaire des mutations avec la gravité des symptômes de la maladie, notre équipe est parvenue à une compréhension raffinée de cette condition. .

Ces résultats permettent aux médecins de prédire l’évolution clinique de la maladie pour chaque patient », a déclaré Chao, professeur au Département de génétique moléculaire et humaine de Baylor et boursier de la Fondation Robert et Janice McNair.

« La caractérisation complète du spectre des caractéristiques des patients combinée à la prédiction algorithmique et à la validation fonctionnelle dans les essais sur la mouche des fruits et la culture cellulaire a joué un rôle déterminant dans la réalisation de ces découvertes », a déclaré le premier auteur Cole Deisseroth, étudiant en médecine au laboratoire Chao qui est inscrit au Baylor’s programme de formation de scientifique médical à double diplôme. “Ensemble, ces approches ont révélé le rôle essentiel du ZNF dans la régulation par EBF3 des processus de développement et la relation avec la gravité de la maladie.”

Cole Deisseroth

Les résultats de cette étude aideront les cliniciens à prédire la trajectoire potentielle de la maladie et le pronostic pour chaque patient diagnostiqué avec le spectre autistique lié à EBF3 et les troubles neurodéveloppementaux associés. Ils fourniront également la base de futures études mécanistes sur les troubles liés à l’EBF3 et faciliteront le développement de thérapies ciblées et personnalisées pour différentes sous-populations d’individus affectés sur la base de découvertes moléculaires.

L’analyse quantitative des caractéristiques des patients et les algorithmes d’évaluation de la gravité de la maladie développés dans cette étude ont le potentiel d’une large applicabilité dans de nombreux autres troubles neurodéveloppementaux humains, y compris les troubles du spectre autistique, et peuvent conduire à de meilleures prédictions diagnostiques et pronostiques ainsi qu’à de nouvelles thérapies ciblées pour ceux conditions », a déclaré Chao.

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Les autres personnes impliquées dans l’étude étaient Vanesa Lerma, Christina Magyar, Jess Pfliger, Aarushi Nayak, Nathan Bliss, Ashley Lemaire, Vinodh Narayanan, Christopher Balak, Ginevra Zanni, Maria Enza Valente, Enrico Bertini et Paul Benke. Ils sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute at Texas Children’s Hospital, Case Western Reserve University, Texas A&M University, University of California San Diego, University of Pavia, Bambino Gesu Hôpital pour enfants, Hôpital pour enfants Joe DiMaggio et Institut médical McNair.

L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health, le McNair Medical Institute de la Robert and Janice McNair Foundation, le Burroughs Wellcome Fund, la Mark A. Wallace Endowment et la Child Neurology Society and Foundation. Un soutien a également été fourni par le programme de formation des scientifiques médicaux du Baylor College of Medicine, la bourse de recherche d’été sur les troubles du développement neurologique de la Fondation pour la neurologie de l’enfant 2021, la Fondation Gordon et Mary Cain et Annie et Bob Graham, la Fondation des sciences de l’autisme, le Réseau européen de référence pour les maladies neurologiques rares et le ministère italien de la Santé.

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