Identification de variantes génétiques à l’origine de la mucoviscidose chez certaines personnes souffrant d’asthme sévère

Certaines personnes souffrant d’asthme sévère, une affection pulmonaire inflammatoire, sont porteuses de variantes du CFTR gène responsable de la fibrose kystique (FK), selon une étude génétique.

Ces résultats appuient l’évaluation génétique des patients asthmatiques sévères présentant des symptômes liés à la mucoviscidose, ont recommandé les scientifiques.

L’étude, “L’analyse du séquençage de l’ADN du gène régulateur transmembranaire de la fibrose kystique identifie des variantes associées à la fibrose kystique dans le cadre du programme de recherche sur l’asthme sévère“A été publié dans Pneumologie pédiatrique.

Dans CF, des variantes dans les deux CFTR des copies de gènes – chacune héritée d’un parent – conduisent à une protéine CFTR défectueuse, qui régule normalement le mouvement des ions et de l’eau à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. Ces variantes entraînent l’accumulation de mucus anormalement épais dans divers organes, notamment les poumons, les intestins, le pancréas et le foie.

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Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, l’incidence de l’asthme – une maladie inflammatoire à long terme des voies respiratoires marquée par des épisodes de respiration sifflante, de toux, d’oppression thoracique et d’essoufflement – est plus élevée que dans la population générale.

Des études suggèrent que certaines personnes asthmatiques sont porteuses de variantes dans l’un de leurs CFTR copies de gènes, en particulier la mutation F508del, le défaut le plus courant causant la mucoviscidose que l’on trouve dans environ 90 % des cas de mucoviscidose. De plus, les modèles animaux indiquent CFTR les mutations peuvent être un facteur de risque d’asthme.

En raison de la disponibilité de traitements efficaces contre la mucoviscidose ciblant la protéine CFTR défectueuse, connue sous le nom de modulateurs CFTR, identifiant CFTR les variantes chez les personnes asthmatiques peuvent avoir des implications thérapeutiques importantes.

Cependant, des études examinant un lien entre CFTR les variantes et l’asthme sont limités.

Des chercheurs aux États-Unis ont effectué une analyse génétique détaillée de la CFTR gène dans un groupe de 1 401 personnes souffrant d’asthme et d’origines ethniques différentes.

Les données de séquençage de l’ADN ont été recueillies auprès des participants au programme de recherche sur l’asthme sévère (SARP), une étude approfondie sur les adultes et les enfants souffrant d’asthme sévère parrainée par le National Heart, Lung, and Blood Institute.

Parmi les 1 401 participants, 134 (9,5 %) portaient une maladie potentiellement pathogène CFTR une variante. Les porteurs étaient plus susceptibles d’être des Blancs non hispaniques (10,1%) que des Afro-Américains (5,2%). La variante la plus fréquente était F508del, trouvée chez 30 participants, dont 29 étaient des Blancs non hispaniques.

“Dans [non-Hispanic Whites] personnes du SARP, le [gene copy] fréquence pour F508del était [more than] 5 fois plus élevé que celui rapporté dans les populations générales européennes », a écrit l’équipe de recherche.

Deux ou plusieurs potentiellement pathogènes CFTR des variantes ont été identifiées chez 19 (1,4%) des personnes évaluées, survenant plus fréquemment chez les Afro-Américains (2,8%) que chez les participants blancs non hispaniques (0,5%).

Aucune relation n’a été trouvée entre le fait d’avoir plus CFTR variantes, y compris F508del, et des mesures de la fonction pulmonaire ou des exacerbations – une aggravation soudaine des symptômes nécessitant un traitement aux corticostéroïdes, des visites aux urgences ou une hospitalisation.

“Bien que nous ayons émis l’hypothèse d’une plausibilité biologique, nous n’avons trouvé aucune preuve que CFTR la variation influence la gravité de l’asthme », ont écrit les chercheurs.

Chez quatre femmes blanches non hispaniques, toutes avec une fonction pulmonaire réduite, l’équipe en a trouvé trois qui portaient une variante F508del et une autre CFTR variante appelée variante à conséquences cliniques variables (VVCC), qui provoque la mucoviscidose chez certaines personnes, mais pas chez d’autres. Le quatrième individu avait deux VVCC.

Sans tests démontrant des défauts dans leur protéine CFTR, “ces individus ne répondraient pas aux critères d’un diagnostic confirmé de mucoviscidose”, ont écrit les scientifiques.

« Cependant, la signification clinique de ces CFTR les génotypes pourraient être liés à la CF se faisant passer pour de l’asthme chez les personnes présentant un chevauchement CF-asthme », ont-ils ajouté. “Une évaluation plus approfondie de la FK serait justifiée chez ces personnes.”

Au moins un de ces patients asthmatiques blancs non hispaniques et les 12 Afro-Américains avec deux potentiellement pathogènes CFTR les variantes seraient classées comme éligibles à la thérapie par modulateur CFTR, ont noté les chercheurs.

Enfin, chez les participants souffrant d’asthme sévère par rapport à la population générale, les variants causant la mucoviscidose identifiés chez les Blancs non hispaniques et les Afro-Américains, en particulier F508del, avaient une fréquence nettement plus élevée que le deuxième plus courant. CFTR variante qui se produit dans une population donnée.

“Nous avons trouvé des agents potentiellement pathogènes [disease-causing] Variantes CFTR dans un asthme sévère enrichi [group]», ont écrit les auteurs. “Ces résultats fournissent la justification du séquençage CFTR et [characterizing] Traits liés à la mucoviscidose chez les personnes souffrant d’asthme sévère. »

CFTR les données de séquençage des gènes provenant de populations asthmatiques plus larges et de populations générales, qui sont actuellement en cours, seront nécessaires pour confirmer ces résultats, ont noté les chercheurs.

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