Des chercheurs dirigés par une équipe du College of Medicine de l’Ohio State University ont montré pour la première fois, chez la souris, que les problèmes cardiaques associés à une infection grippale ne sont pas causés par une inflammation des poumons, comme on le prévoyait depuis longtemps. L’étude des enquêteurs a révélé que les dysfonctionnements électriques et les cicatrices cardiaques observés chez certains des patients grippés les plus gravement malades sont causés par une infection grippale directe des cellules cardiaques.
Les scientifiques avaient vu des particules virales de la grippe dans les cellules cardiaques de souris infectées lors de travaux antérieurs, mais ne pouvaient pas dire avec certitude que leur présence dans le cœur provoquait des lésions cardiaques. Dans le nouveau travail, par lequel des souris ont été infectées par un virus de la grippe génétiquement modifié qui était incapable de se répliquer dans les cellules cardiaques, les animaux ont développé des symptômes inflammatoires classiques de la grippe – mais pas de complications cardiaques.
“Nous avons montré que même lorsque vous avez une infection pulmonaire très grave, si vous utilisez ce virus qui ne peut pas se répliquer dans le cœur, vous n’obtenez pas ces complications cardiaques”, a déclaré Jacob Yount, PhD, professeur agrégé de microbiologie. infection et immunité au Collège de médecine de l’État de l’Ohio. “Cela prouve que c’est une infection directe du cœur qui est à l’origine de ces complications. Maintenant, nous devons comprendre ce que fait l’infection directe : est-ce qu’elle tue les cellules cardiaques ? A-t-il des ramifications à long terme ? Les infections répétées entraînent-elles des complications cardiaques qui s’accumulent avec le temps ? Il y a maintenant beaucoup de questions auxquelles nous devons répondre. »
Yount est l’auteur principal du rapport publié dans Avancées scientifiquesintitulé “La réplication du virus de la grippe dans les cardiomyocytes entraîne un dysfonctionnement cardiaque et une fibrose”.
La grippe saisonnière reste un contributeur majeur à la mortalité humaine, et le potentiel de nouvelles souches pandémiques reste “une préoccupation mondiale omniprésente”, ont écrit les auteurs. Il est établi depuis un certain temps que les patients grippés hospitalisés peuvent développer des problèmes cardiaques. Une étude de 2020 a révélé qu’environ 12% des adultes aux États-Unis hospitalisés pour la grippe pendant huit ans ont développé des complications cardiaques soudaines et graves. Cependant, comme l’ont souligné les chercheurs, il n’est pas clair si le dysfonctionnement cardiaque associé à la grippe est dû à une infection directe du tissu cardiaque ou indirectement par une inflammation systémique des poumons.
“Il y a un débat dans la littérature clinique pour savoir si le virus de la grippe provoque directement ou indirectement des complications cardiaques”, a noté l’équipe. Et bien que des virus vivants aient été détectés dans des échantillons de cœur de primates humains et non humains, l’infection directe du cœur a rarement été étudiée. “Au lieu de cela, le dogme actuel stipule que les poumons gravement infectés produisent une tempête de cytokines avec une inflammation cardiotoxique systémique, qui entraîne indirectement un dysfonctionnement cardiaque.”
Yount a étudié la grippe pendant des années et son laboratoire a développé un modèle de souris dépourvu d’IFITM3, le gène qui code pour une protéine clé dans l’élimination des infections virales par le système immunitaire inné. Son équipe a découvert dans une étude de 2019 que les souris infectées par la grippe dépourvues du gène IFITM3 – les souris knock-out IFITM3 (KO) – étaient plus à risque de développer des problèmes cardiaques. “Les souris manquantes dépourvues de la protéine transmembranaire induite par l’interféron 3 (IFITM3) souffrent d’un dysfonctionnement électrique cardiaque sévère et d’une fibrose lors d’une infection par le virus de la grippe, fournissant ainsi un modèle recherché depuis longtemps pour les complications cardiaques associées à la grippe”, ont écrit Yount et les chercheurs dans leur Avancées scientifiques papier.
Ces souris sont non seulement très sensibles à la grippe, mais elles sont également déficientes en la même protéine antivirale qui manque également à certaines personnes : environ 20 % des Chinois et 4 % des Européens ont une variante génétique qui provoque une déficience en IFITM3. “Nous savons que ces personnes sont plus sensibles aux infections grippales graves, et nos recherches sur les souris suggèrent qu’elles sont également plus sensibles aux complications cardiaques liées à la grippe”, a déclaré Yount, qui est également codirecteur du programme sur les virus et les agents pathogènes émergents. programme à l’Institut des maladies infectieuses de l’Ohio State Unversity.
Alors que des recherches antérieures avec les souris IFITM3 KO suggéraient que la réplication du virus de la grippe dans le cœur pourrait jouer un rôle clé dans le dysfonctionnement cardiaque, comme l’a souligné l’équipe dans son article le plus récent, « a observé que les phénomènes cardiaques observés ne pouvaient pas être découplés de la maladie pulmonaire grave. une infection et une inflammation accrue qui se produisent également chez les souris IFITM3 KO. »
Pour aider à répondre à cette question, pour leur étude récemment publiée, les chercheurs ont modifié le génome d’une souche de grippe H1N1 afin que le virus puisse infecter et provoquer une inflammation des tissus pulmonaires, mais ne puisse pas se répliquer dans les cellules cardiaques. … Nous avons généré un nouveau virus recombinant de la grippe cardiaque atténué via l’incorporation dans le génome de séquences cibles pour les miARN [microRNAs] exprimé dans les cardiomyocytes », ont-ils expliqué. Les chercheurs ont ensuite injecté ce virus altéré, ainsi qu’un virus témoin, à des souris normales et aux animaux IFITM3 KO.
Ils ont confirmé que le virus de la grippe non altéré et la souche modifiée provoquaient une inflammation pulmonaire et systémique et généraient des concentrations élevées de particules virales chez les souris, le virus altéré n’était pas détecté dans les cellules cardiaques normales de souris et a également été trouvé à des concentrations significativement plus faibles dans l’IFITM3- coeurs de souris déficients. Ces résultats ont permis des comparaisons directes entre les cœurs de souris avec et sans réplication virale robuste.
Les chercheurs ont détecté moins de dommages au muscle cardiaque, des biomarqueurs plus faibles pour les lésions cellulaires, moins de cicatrices ou de fibrose du tissu cardiaque et une diminution des problèmes de signalisation électrique dans le cœur des souris qui ont reçu le virus génétiquement modifié. « En utilisant ce nouveau virus de la grippe cardiaque atténué, nous avons constaté qu’une inflammation pulmonaire sévère pendant l’infection par le virus de la grippe, même chez les souris IFITM3 KO hautement infectées, n’était pas suffisante pour entraîner un dysfonctionnement cardiaque en l’absence de réplication du virus dans les cardiomyocytes », ont-ils rapporté. “Ainsi, l’infection directe et la réplication du virus de la grippe dans les cardiomyocytes est un déterminant primaire de la pathologie cardiaque associée à la grippe sévère.”
“Nous avons ce modèle de souris et ce virus qui nous ont permis de faire la distinction entre une inflammation pulmonaire sévère et la réplication directe du virus dans le cœur”, a déclaré Yount. «Nous n’avions pas été en mesure de séparer ces deux choses dans le passé. Si vous n’avez pas le virus qui se réplique fortement dans le cœur, vous ne voyez pas les mêmes anomalies électriques ni la même réponse fibrotique. »
Il reste aussi beaucoup à apprendre. La grippe a tendance à concentrer la plupart de ses efforts sur l’infiltration des poumons, mais n’est généralement pas présente dans le sang ou d’autres organes. Mais cela touche au cœur – et découvrir comment cela se produit fait partie du travail continu dans le laboratoire de Yount. “Plusieurs problèmes clés restent à résoudre par les approches futures de la dissection de la pathogenèse cardiaque du virus de la grippe”, ont déclaré les auteurs. “Le mécanisme par lequel le virus se propage du site primaire de l’infection (voies respiratoires / poumons) au cœur et la manière dont l’infection productive dans le cœur est obtenue par la suite sont particulièrement intéressants.” En outre, ils ont noté : « … il y a beaucoup à apprendre sur le rôle clinique de l’infection cardiaque chez l’homme, en particulier chez les personnes atteintes de polymorphismes mononucléotidiques IFITM3 délétères, qui peuvent avoir un risque plus élevé d’infection directe du cœur et du cœur par le virus de la grippe. pathologie cardiaque.
Bien qu’il soit trop tôt pour dire comment les recherches signalées pourraient influencer le traitement des patients hospitalisés atteints de grippe souffrant de complications cardiaques, Yount suggère que les nouvelles découvertes indiquent que l’élimination de l’infection virale pourrait être essentielle pour réduire les effets problématiques de la grippe sur le cœur. “Une chose que cela nous dit, c’est que c’est une autre raison de se faire vacciner contre la grippe, parce que vous ne voulez pas que votre cœur soit infecté par la grippe – et c’est une possibilité”, a-t-il déclaré.