La nouvelle technologie d’édition de gènes TALED peut cibler l’ADN mitochondrial

Les outils d’édition de gènes comme CRISPR ont le potentiel de nous permettre de modifier des segments discrets d’ADN pour traiter une foule de maladies directement à la racine. Mais il reste une frontière génétique que les scientifiques n’ont pas encore franchie : les mitochondries. Transmises de mère à enfant, les mitochondries possèdent 37 gènes dans lesquels des mutations peuvent donner lieu à environ 300 maladies métaboliques différentes, comme le syndrome de Leigh (qui affecte le rôle du cerveau dans les mouvements moteurs) ou le syndrome de Pearson (qui provoque l’anémie et d’autres problèmes sanguins). Et malheureusement, nous avons eu un succès limité dans l’utilisation des méthodes conventionnelles d’édition de gènes pour étudier ou corriger ces erreurs désastreuses.

Mais les scientifiques sont sur le point de lever le mystérieux voile mitochondrial. Dans une nouvelle étude publiée le 25 avril dans la revue Celluledes chercheurs sud-coréens ont mis au point un nouvel outil d’édition de gènes capable de remplacer précisément le nucléotide adénine par un autre nucléotide guanine dans le génome mitochondrial.

“Il s’agit d’une étude créative qui a le potentiel d’élargir considérablement la gamme de mutations mitochondriales – et donc de maladies – accessibles aux approches thérapeutiques basées sur l’édition du génome”, a déclaré Joseph Mougous, microbiologiste et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes à l’Université. de Washington, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré au Daily Beast dans un e-mail.

Les mitochondries, présentes dans chacun des billions de cellules du corps humain, sont largement connues comme la centrale électrique de la cellule – responsable de la conversion des aliments et de l’oxygène en énergie utilisable. Les scientifiques pensent qu’ils étaient autrefois des organismes unicellulaires indépendants qui ont été engloutis par des cellules plus grandes il y a des milliards d’années, ce qui expliquerait pourquoi ils ont leurs propres (minuscules) génomes qui se transmettent.

“Il existe des maladies héréditaires extrêmement désagréables dues à des défauts de l’ADN mitochondrial”, a déclaré Jin-Soo Kim, biologiste au Center for Genome Engineering et chercheur principal de l’étude, dans un communiqué de presse. “Par exemple, la neuropathie optique héréditaire de Leber, qui provoque une cécité soudaine des deux yeux, est causée par une simple mutation ponctuelle de l’ADN mitochondrial.”

Et bien que CRISPR ait été une aubaine pour la recherche en génétique au cours de la dernière décennie, il s’agit d’une technologie difficile à appliquer à l’ADN mitochondrial, a déclaré David Liu, biologiste et chercheur au Howard Hughes Medical Institute de l’Université de Harvard, qui n’a pas participé à l’étude. The Daily Beast dans un e-mail.

En 2020, Liu et Mougous ont réussi à contourner cet obstacle en créant un outil d’édition de gènes qui pourrait remplacer une cytosine par une thymine (qui, avec l’adénine et la guanine, constituent le quatuor de blocs de construction de l’ADN). Cette nouvelle plate-forme a finalement ouvert les mitochondries aux activités d’édition de gènes, mais elle ne pouvait traiter qu’un seul type de mutation – lorsque la thymine se transforme spontanément en cytosine – et non lorsque la guanine mute en adénine.

S’appuyant sur les recherches antérieures de Liu et Mougous, le groupe sud-coréen a construit une nouvelle version de l’éditeur de gènes mitochondriaux appelé TALED, avec un éventail plus large de cibles (y compris l’inversion des mutations guanine-adénine). Il utilise une protéine appelée effecteur de type activateur de transcription (ou TALE) pour cibler des séquences d’ADN mitochondrial spécifiques et applique une enzyme qui effectue l’édition souhaitée de l’adénine à la guanine, en plus des inversions de la cytosine à la thymine.

“Étant donné que l’édition de la base d’adénine peut, en principe, corriger de nombreuses mutations de l’ADN mitochondrial qui causent des maladies génétiques, [Kim and his] Le travail du groupe est une avancée clé vers la correction précise des mutations mitochondriales pathogènes », a déclaré Liu.

Kim et son équipe travaillent toujours à l’amélioration de l’efficacité et de la spécificité de leur outil afin qu’il puisse éventuellement être utilisé pour traiter les maladies mitochondriales, qui peuvent frapper à tout âge mais surtout être mortelles et potentiellement mortelles si elles ne sont pas diagnostiquées chez les nourrissons et jeunes enfants. Aux États-Unis, une personne sur 5 000 souffre d’une maladie mitochondriale et environ 1 000 à 4 000 enfants naissent avec une maladie chaque année, selon la Cleveland Clinic.

“De gros investissements dans l’édition du génome nucléaire au cours des dernières années se sont déversés pour permettre aux chercheurs intéressés par l’édition du génome mitochondrial de progresser à un rythme effarant”, a déclaré Mougous. assuré que nous surfons sur la vague rapide de la science.

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