Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la forme héréditaire de déficience intellectuelle la plus courante. La cause, qui a été bien étudiée, est la perte de la protéine d’arriération mentale du X fragile (FMRP) – une mutation génétique qui élimine en grande partie la protéine du X fragile.
La fragile protéine X module les fonctions neuronales, y compris les neurones du système GABAergique qui régule l’activité des circuits neuronaux. Le dysfonctionnement du système GABAergique est l’une des caractéristiques du FXS, mais les mécanismes sous-jacents restent mal compris. Les thérapies expérimentales conçues pour réinitialiser le système en compensant les fonctions de la protéine manquante n’ont pas été efficaces dans les essais cliniques.
Maintenant, les chercheurs ont identifié un rôle auparavant inconnu pour la protéine X fragile dans le système GABAergique. Ils ont montré que la protéine régule l’ouverture et la fermeture du récepteur GABA-A dans les neurones de l’hippocampe, influençant ainsi la façon dont ces neurones traitent l’information, élément central de l’apprentissage et de la mémoire.
Les résultats indiquent que le rôle de la fragile protéine X est plus complexe qu’on ne le pensait auparavant, et que la recherche de thérapies efficaces peut dépendre d’une compréhension plus nuancée de la myriade de façons dont la perte de cette protéine affecte le cerveau.
Ce travail est publié dans Rapports de cellule dans l’article, “FMRP régule l’activité du canal récepteur GABAA pour contrôler l’intégration du signal dans les cellules granulaires de l’hippocampe.”
“Les gens pensent que puisque le X fragile est lié à la perte d’une seule protéine, il s’agit d’une maladie simple que nous pouvons rapidement comprendre et résoudre”, a déclaré Vitaly Klyachko, PhD, professeur de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l’Université de Washington. “Mais la réalité est que plus nous étudions, plus nous comprenons que ce n’est pas simple du tout. Je pense qu’une partie de la raison pour laquelle les essais cliniques échouent peut être parce que nous ne comprenons pas très bien ce qui se passe. Il est possible que nous ayons besoin de corriger plus d’un mécanisme en même temps pour que les patients voient une amélioration significative. »
Le système GABAergique est basé sur la transmission de l’acide gamma aminobutyrique (GABA) d’un neurone à l’autre. Un système GABAergique hyperactif endort les gens ; un sous-actif est lié à la dépression, à l’anxiété et aux crises d’épilepsie.
Pour mieux comprendre le rôle de la protéine X fragile dans le système GABAergique, Klyachko et Pan-Yue Deng, MD, PhD, professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie à la Washington University School of Medicine, ont étudié les neurones du cerveau de souris avec et sans le protéine X fragile.
Les chercheurs ont découvert que la protéine X fragile régule l’activité monocanal du GABAou alorsR dans les cellules granulaires dentées et que cette interaction régule l’inhibition tonique et l’excitabilité de ces cellules. De plus, ils ont découvert que la protéine X fragile interagit avec au moins un GABAou alorsSous-unité R — le α5.
“La fragile protéine X interagit directement avec les récepteurs qui jouent un rôle majeur dans la façon dont les neurones traitent l’information”, a déclaré Klyachko. « Il s’agit d’une fonction supplémentaire pour la fragile protéine X, et elle peut être importante. Ces récepteurs neuronaux sont partout, et ils contrôlent de nombreuses fonctions cérébrales critiques. »
Mais Klyachko met en garde contre l’hypothèse que ces résultats peuvent être facilement traduits en thérapies pour les personnes vivant avec le syndrome du X fragile. Le système GABAergique est complexe et de petites modifications peuvent avoir des effets inattendus et de grande envergure sur la fonction cérébrale, a-t-il déclaré.
“Je pense qu’il y a un désir très fort – compréhensible – de traduire immédiatement chaque découverte en un essai clinique”, a déclaré Klyachko. “Mais si nous ne comprenons pas toutes les fonctions de cette protéine et que nous essayons de suivre un mécanisme spécifique, cela peut déstabiliser les autres, et le résultat final est que les gens ne s’améliorent pas. Une approche entièrement différente du traitement de cette maladie est peut-être possible, mais je pense que nous devons d’abord en comprendre beaucoup plus sur son fonctionnement. Ce n’est que le premier pas dans une nouvelle direction. »