La réponse immunitaire contre les infections tuberculeuses (TB) se développe au moins deux fois plus lentement que celle déclenchée par d’autres maladies infectieuses qui affectent les poumons. Une étude menée sur des primates non humains par des immunologistes de la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh a maintenant révélé que la réponse immunitaire adaptative contre le pathogène Mycobacterium tuberculosis (Mtb) les bactéries qui causent la tuberculose mûrissent avec le temps. Les résultats ont montré que le premier sous-ensemble de lymphocytes T qui combattent l’infection ne devient pleinement actif que trois mois après l’infection, et l’émergence d’un deuxième sous-ensemble de lymphocytes T cinq mois après l’infection peut contribuer à la clairance et à la récupération bactériennes.
Cette réponse immunitaire adaptative retardée explique en partie pourquoi les infections tuberculeuses s’installent facilement dans les poumons de l’hôte et suggère que les stratégies de vaccination contre la tuberculose devraient être ajustées pour amorcer les réponses des lymphocytes T et les activer dès les premiers stades de l’infection, afin d’aider à éliminer rapidement les Bactérie pathogène.
“Notre travail a mis en évidence le moment de l’évolution de la réponse immunitaire adaptative et de la clairance bactérienne dans la tuberculose”, a déclaré Nicole Grant, PhD, boursière postdoctorale à Pitt. « Exploiter ces connaissances pour augmenter le nombre de lymphocytes T fonctionnels dans les premiers jours de l’infection et les amener à réagir et à contenir la croissance bactérienne plus rapidement est essentiel pour créer une thérapie qui peut arrêter l’infection dès son apparition. Grant est le premier auteur de l’article publié dans Rapports de celluleintitulé “L’expression du facteur de transcription des lymphocytes T évolue au fil du temps dans les granulomes de macaques cynomolgus infectés par Mycobacterium tuberculosis”, dans lequel ils ont conclu : “Cette étude met en évidence l’évolution des réponses des lymphocytes T dans les granulomes pulmonaires, suggérant que les vaccins favorisant le développement et la migration des T-bet + cellules T amélioreraient le contrôle mycobactérien. »
Bien que la tuberculose soit relativement rare aux États-Unis, elle reste une préoccupation majeure dans de nombreux pays du monde, affectant de manière disproportionnée les habitants des pays en développement et tuant plus de personnes dans le monde que le VIH/sida. “Le VTT, l’agent causal de la tuberculose, est un problème de santé mondial, entraînant chaque année 10 millions de nouveaux cas de tuberculose active”, a écrit l’auteur.
La tuberculose est une maladie respiratoire grave causée par une bactérie qui se propagent lentement et se développent en pénétrant dans les poumons par les voies respiratoires, provoquant des cicatrices et une inflammation pulmonaires, une toux sévère et des douleurs thoraciques. Pour bloquer les bactéries en croissance, le corps réagit en créant des barrières cellulaires appelées granulomes, qui forment des sphères organisées de grappes de cellules composées de cellules immunitaires qui sont un signe révélateur de la tuberculose.
Mais comme les auteurs l’ont noté, « malgré des recherches approfondies, les contributeurs immunologiques au contrôle bactérien dans les granulomes ne sont pas bien compris… Comprendre le processus de restriction bactérienne et de confinement dans les granulomes pulmonaires de la tuberculose est essentiel pour identifier de nouvelles cibles pour les vaccins et les thérapeutiques.
La plupart des personnes sans problèmes de santé sous-jacents peuvent contrôler les infections tuberculeuses et rester asymptomatiques sans assistance médicale, mais celles dont le système immunitaire est affaibli, comme les personnes vivant avec le VIH/sida ou les personnes atteintes de COVID-19, courent un risque élevé de développer des complications et de succomber à la maladie. maladie.
Le seul vaccin largement utilisé contre la tuberculose, appelé vaccin bacille de Calmette-Guérin (BCG), est administré aux nouveau-nés dans les premières heures de leur vie. Cependant, le vaccin BCG est limité dans son efficacité et ne prévient pas les infections des poumons. L’auteure principale JoAnne Flynn, PhD, éminente professeure de microbiologie et de génétique moléculaire à l’Université de Pittsburgh, a en outre noté : « Les infections pulmonaires à la tuberculose peuvent commencer par une seule bactérie qui se divise en centaines de milliers de bactéries au cours de quatre à six semaines, “A dit” Peu de bactéries tuent entre cette période et 10 semaines après l’infection. Dans notre étude, nous voulions découvrir quels changements dans l’environnement immunitaire pulmonaire au fil du temps lui permettaient de maîtriser éventuellement l’infection tuberculeuse. »
Les précédents travaux de Flynn montré que l’administration du vaccin BCG par voie intraveineuse, par opposition à l’injection traditionnelle sous la peau, offre une protection presque complète contre les infections tuberculeuses chez les singes. L’étude récemment publiée dans Rapports de cellule fournit des informations supplémentaires sur la façon dont cette stratégie vaccinale pourrait fonctionner en accélérant les réponses des lymphocytes T dans les poumons afin qu’ils puissent rapidement arrêter l’infection.
L’équipe a localisé des granulomes tuberculeux dans les poumons de singes macaques à l’aide d’une technique d’imagerie de pointe qui leur a permis de scanner les poumons d’animaux vivants en temps réel et de suivre le développement des granulomes au fur et à mesure que l’infection progressait. “Nous suivons la formation de granulomes suite à une infection par Mtb par tomographie par émission de positrons et tomodensitométrie (PET CT) en utilisant le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) comme sonde PET, qui s’incorpore dans les cellules hôtes métaboliquement actives dans les granulomes”, ont-ils expliqué.
En utilisant cette approche, les chercheurs ont pu isoler des granulomes à trois moments différents après l’infection. Ici, nous avons comparé les granulomes d’origine, c’est-à-dire ceux qui résultent de l’infection initiale telle que déterminée par TEP CT, à partir de trois points de temps distincts (4, 12 et 20 semaines) après l’infection dans les PSN. Ces points temporels représentent respectivement l’infection précoce (précoce), le début du contrôle de l’infection (moyen) et l’infection tardive (tardive)… Les tomodensitogrammes TEP en série au cours de l’infection fournissent un historique des granulomes individuels, y compris le moment de la détection, l’emplacement, et des changements de taille et d’avidité de FDG. ”
Après avoir soigneusement excisé les granulomes et quantifié leur composition cellulaire, les chercheurs ont découvert que les acteurs clés de l’immunité adaptative, les lymphocytes T CD8 +, s’activaient trois mois après l’infection et étaient rejoints cinq mois après l’infection par les lymphocytes T CD4 + qui soutenir la clairance de l’infection.
L’émergence de ces lymphocytes T activés était inversement corrélée au nombre de bactéries vivantes contenues dans le granulome, ce qui suggère que ces cellules jouent un rôle essentiel dans le contrôle bactérien. “Nos résultats révèlent que les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T exprimant T-bet sont retardées dans les granulomes, ce qui confirme que l’immunité adaptative dans les granulomes évolue avec le temps”, ont-ils écrit. Cette lente évolution de l’immunité adaptative est probablement liée à la facilité avec laquelle l’infection à Mtb peut s’installer et à la croissance substantielle de l’agent pathogène dans les granulomes précoces.
“Cela suggère que l’amélioration médiée par le vaccin des réponses des lymphocytes T CD8 +, en plus des réponses des lymphocytes T CD4 +, et un recrutement rapide dans les voies respiratoires et les poumons après l’infection pourraient améliorer la protection contre l’infection et la progression de la maladie”, ont écrit les auteurs.