La maladie d’Alzheimer se caractérise par une perte de neurones fonctionnels dans le cerveau. Mais qu’est-ce qui cause cette perte ? Une nouvelle étude révèle que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont une abondance de mutations nouvellement acquises dans leurs neurones – plus que les personnes du même âge sans maladie d’Alzheimer, et suffisamment pour désactiver des gènes importants pour le fonctionnement du cerveau.
“Les cellules ont des voies de réparation pour réparer les dommages à l’ADN, mais dans la maladie d’Alzheimer, les neurones ne peuvent pas suivre les réparations”, explique Christopher Walsh, MD, PhD, chef de la division de génétique et de génomique au Boston Children’s Hospital et chercheur principal sur l’étude. « Les dommages sont donc permanents et cumulatifs. Ces travaux apportent une nouvelle façon de penser les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, suggérant qu’elles altèrent la capacité des neurones à utiliser leur génome. »
L’étude, publiée dans Nature le 20 avril, peut également aider à faire le lien entre la perte de neurones et l’accumulation bien documentée de protéines amyloïdes-β et tau dans la maladie d’Alzheimer.
Augmentation des dommages à l’ADN dans la maladie d’Alzheimer
En vieillissant, nos neurones acquièrent naturellement des mutations. Les chercheurs, dirigés par les premiers auteurs August Yue Huang, PhD, du Boston Children’s Hospital, et Michael B. Miller, MD, PhD, du Boston Children’s and Brigham and Women’s Hospital, se sont demandé comment ce processus pouvait différer dans la maladie d’Alzheimer. Pour le savoir, ils ont analysé les données de séquençage du génome entier de 319 neurones individuels du cortex préfrontal et de l’hippocampe de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes neurotypiques du même âge.
Non seulement les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer avaient plus de mutations dans ces zones cérébrales importantes sur le plan cognitif, mais le schéma des mutations était différent de celui des cerveaux normalement vieillissants. Les changements – des changements dans certaines bases ou “lettres” de l’ADN – étaient d’un type connu pour être induit par des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des produits chimiques qui peuvent oxyder et endommager l’ADN. L’équipe a également trouvé des preuves directes d’une augmentation de l’oxydation dans les neurones des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
C’est là que l’amyloïde-β et la tau peuvent entrer en jeu. Les deux peuvent induire la production de ROS, qui sont augmentées dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. La microglie, des cellules immunitaires du cerveau qui se sont avérées anormalement activées dans la maladie d’Alzheimer, pourrait également jouer un rôle, explique Huang. “La neuroinflammation introduite par la microglie pourrait être une cause de dommages oxydatifs au génome”, dit-il.
Les chercheurs notent que les gènes importants pour le fonctionnement du cerveau peuvent être particulièrement vulnérables aux mutations. Ces gènes ont tendance à être plus gros que la moyenne, présentant une cible plus large qui est plus susceptible d’être «touchée» et perturbée. Ils sont aussi plus souvent allumés.
“Les gènes avec un niveau d’expression plus élevé dans le cerveau – et donc plus susceptibles d’avoir des fonctions critiques – avaient un fardeau de mutation plus élevé”, explique Huang.
Implications du traitement de la maladie d’Alzheimer?
Il est tentant de supposer que les antioxydants pourraient avoir une valeur dans la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs veulent étudier plus avant comment se produit l’oxydation du génome et le rôle que l’inflammation et les réactions immunitaires peuvent jouer.
“Nous voulons examiner d’autres maladies neurodégénératives comme la démence frontotemporale, la SLA et l’encéphalopathie traumatique chronique pour voir s’il y a une limite au nombre de mutations dans le cerveau qu’un neurone peut tolérer”, explique Walsh. “Nous avons démontré que dans la maladie d’Alzheimer, les neurones ne peuvent tolérer une oxydation généralisée du génome. Cela entraîne des dommages permanents qui ne peuvent pas être réparés. »
Walsh, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, était co-chercheur principal de l’étude avec Eunjung Alice Lee, PhD, du Boston Children’s Hospital, et Michael Lodato, PhD, de l’Université du Massachusetts Chan Medical School.
En savoir plus sur la recherche dans la Division de génétique et de génomique de Boston Children’s.