Un programme de dépistage génétique de sept ans en Bulgarie impliquant des personnes à haut risque d’amylose héréditaire à transthyrétine – un groupe d’affections qui comprend également la polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) – a révélé que les patients présentaient des symptômes mixtes, avec certaines particularités cliniques liées à des mutations spécifiques à l’origine de la maladie .
Selon les chercheurs, un tel dépistage génétique est un “outil puissant de diagnostic précoce et de traitement rapide” de ces personnes à haut risque et de celles des régions du pays où l’incidence de la maladie est élevée.
L’étude, “Sept ans de programme de dépistage génétique sélectif et de suivi des porteurs asymptomatiques atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine en Bulgarie» A été publié dans la revue Frontières en neurologie.
La FAP est une forme héréditaire d’amylose à transthyrétine, ou amylose ATTR. Ce groupe de conditions est déclenché par les dépôts anormaux et l’accumulation, dans différentes parties du corps, d’une protéine appelée transthyrétine.
Ces dépôts de transthyrétine – également connus sous le nom de fibrilles amyloïdes – provoquent des lésions nerveuses dans la PAF, entraînant un engourdissement des membres, des picotements et une faiblesse. Dans d’autres formes d’amylose ATTR, les fibrilles amyloïdes peuvent affecter la fonction cardiaque et le tube digestif.
La plupart des cas sont dus à des mutations du TTR gène codant pour la transthyrétine. Lorsqu’ils sont héréditaires, ces défauts sont transmis selon un schéma autosomique dominant, ce qui signifie qu’une seule copie mutée du gène est suffisante pour déclencher la maladie.
La Bulgarie, un pays du sud-est de l’Europe, compte un nombre élevé de cas d’amylose ATTR. Compte tenu de cela, l’hôpital universitaire d’Alexandrovska, dans la capitale nationale, Sofia, a créé le centre d’amylose ATTR.
Depuis sept ans, le centre multidisciplinaire pratique le dépistage génétique de toute mutation à l’origine de l’amylose ATTR dans les populations à haut risque.
Dans un nouveau rapport, les chercheurs du centre ont décrit leurs expériences avec le programme de test. Dans ce document, l’équipe assure également le suivi des personnes asymptomatiques – celles qui portent TTR mutations mais n’ont pas initialement montré de symptômes liés à la maladie.
Depuis 2014, 954 personnes ont subi un dépistage génétique et 340 porteurs – 179 hommes et 161 femmes – ont été identifiés comme ayant un TTR mutation. Cela comprenait à la fois des individus affectés et asymptomatiques, qui appartenaient à un total de 127 familles.
La mutation associée à la maladie la plus fréquente dans le TTR gène était Glu89Gln, survenant dans 78,53% des cas. Il convient de noter que, comme toutes les protéines, la transthyrétine est constituée d’une chaîne de blocs de construction d’acides aminés. La mutation Glu89Gln provoque le remplacement d’un de ces acides aminés, appelé glutamate (Glu), par un autre acide aminé appelé glutamine (Gln), en position 89 de la séquence de la chaîne d’acides aminés.
La deuxième mutation la plus courante, comme on le voit dans le dépistage génétique, était Val30Met – une valine remplacée par la méthionine en position 30 – trouvée dans 8,24% des cas. Il s’agit de la mutation associée à la maladie la plus courante chez les patients atteints de PAF, en particulier chez ceux qui vivent dans certaines régions du Portugal, du Japon et de la Suède.
Au total, 470 personnes des 127 familles n’ont pas porté TTR mutations. Parmi les 144 personnes restantes qui n’appartenaient pas à une famille porteuse ni n’avaient de TTR mutation, 134 étaient des patients présentant des lésions nerveuses d’apparition tardive et 10 avaient des problèmes cardiaques.
L’âge moyen d’apparition était significativement plus bas chez les hommes que chez les femmes (48,33 contre 54,09 ans), avec une survie globale comprise entre trois et 20 ans. Le symptôme initial prédominant correspondait à des lésions de plusieurs zones du système nerveux ou à une polyneuropathie. Une atteinte digestive d’emblée a été retrouvée chez sept patients atteints.
Les symptômes rapportés comprenaient le syndrome du canal carpien et une déficience sensorielle, motrice et autonome avec des démangeaisons douloureuses et des sensations de brûlure plus prononcées dans les pieds. Les patients ont également signalé une perte de vibration et de sensation de température, un manque de coordination, une faiblesse musculaire, une déficience oculaire et des problèmes cardiaques. Constipation/diarrhée et perte de poids ont également été rapportées par les patients.
Il convient de noter que la déficience autonome résulte de dommages aux nerfs qui contrôlent les fonctions corporelles qui ne nécessitent pas de pensée consciente, telles que la digestion et la pression artérielle.
Généralement, les caractéristiques cliniques (phénotypes) des personnes porteuses de la mutation Glu89Gln étaient mixtes, avec une implication des nerfs périphériques – ceux trouvés à l’extérieur du cerveau et de la moelle épinière – du cœur et du système digestif.
La mutation Val30Met s’est produite dans 14 familles bulgares touchées et a été associée à une maladie d’apparition tardive. Plus précisément, l’âge moyen d’apparition était d’environ 65 ans. Tous ces patients avaient une neuropathie affectant les systèmes sensoriel, moteur et autonome associée à une hypertrophie du cœur gauche. Cliniquement, cette mutation a entraîné des symptômes “plus légers” par rapport aux autres mutations trouvées en Bulgarie.
Pendant trois ans, l’équipe a suivi 65 porteurs asymptomatiques de TTR mutations. Parmi ceux-ci, 56 avaient la mutation Glu89Gln. Au cours de cette période, 39 personnes sont devenues symptomatiques et ont reçu un diagnostic de FAP stade 1, dont 38 présentant des anomalies lors des examens neurologiques. Une atteinte cardiaque a été observée chez 19 de ceux qui ont développé des symptômes.
Au total, 150 patients atteints de FAP de stade 1 ont été traités avec du Vyndaqel oral (tafamidis), qui agit comme un stabilisateur de la transthyrétine. Pendant sept ans, 84 personnes touchées sont restées dans un état stable et ont poursuivi leur traitement, tandis que 66 ont arrêté le traitement en raison de la progression de la maladie ou du décès.
Les chercheurs ont rapporté que tous les patients étaient frustrés par le retard du diagnostic et du traitement. De plus, les patients ne partageaient pas toujours l’impact émotionnel du diagnostic avec les membres de leur famille. Par conséquent, “un soutien psychologique est nécessaire et dirigé vers les patients, les porteurs et leurs familles”, ont-ils écrit.
“Bulgare [ATTR amyloidosis] les patients présentent un phénotype mixte avec certaines particularités cliniques pour chaque mutation qui doivent être prises en compte lors du traitement des personnes affectées et du suivi des porteurs asymptomatiques d’un défaut génétique spécifique », ont conclu les scientifiques.