Les différences génomiques sélectionnées au cours de l’évolution peuvent offrir des indices sur les raisons pour lesquelles les résultats du COVID-19 varient considérablement

Bien que les conditions médicales sous-jacentes jouent un rôle important, de nombreux aspects de la raison pour laquelle la gravité du COVID-19 peut varier considérablement d’une personne à l’autre sont restés flous.

Une nouvelle étude identifie des dizaines de variantes génomiques qui peuvent entraîner ces différences difficiles à prévoir dans les résultats cliniques. Selon des travaux menés par des scientifiques de l’Université de Pennsylvanie, des variantes génomiques de quatre gènes essentiels à l’infection par le SRAS-CoV-2, y compris le gène ACE2, étaient des cibles de sélection naturelle et associées à des problèmes de santé observés chez les patients COVID-19.

L’enquête, qui a utilisé des données génomiques provenant de diverses populations mondiales, suggère que ces variantes pourraient avoir évolué en réponse à des rencontres passées avec des virus similaires au SRAS-CoV-2. L’équipe a publié les résultats dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

“Cette étude illustre l’approche de mon laboratoire en matière d’études génomiques : nous utilisons ce qui se passe dans la nature et les signatures de la sélection naturelle pour identifier les variantes fonctionnellement importantes qui ont un impact sur la santé et la maladie”, déclare Sarah Tishkoff, auteure co-correspondante du travail et Penn Integrates Professeur de l’Université du savoir avec nominations à la Perelman School of Medicine et à la School of Arts & Sciences. “La nature a déjà fait beaucoup de dépistage et peut nous donner des indices sur les parties d’un gène comme ACE2 qui sont importantes pour l’infection.”

Alors que d’autres groupes ont mené des études d’association à l’échelle du génome pour identifier les variantes génétiques associées à la gravité du COVID-19, il s’agit du premier à inclure des Africains ethniquement divers et un ensemble de données très diversifié de la Penn Medicine BioBank. L’inclusion de ces groupes souvent négligés a révélé de nouvelles variantes qui peuvent être cliniquement significatives.

Signaux de sélection

Avant même que le COVID-19 ne soit déclaré pandémie, Giorgio Sirugo de la Perelman School of Medicine a émis l’hypothèse qu’il existait une base génétique pour la sensibilité ou la protection contre des résultats plus graves.

“L’idée est vraiment classique, que les maladies infectieuses ont une composante génétique de l’hôte”, explique Sirugo, co-auteur correspondant de l’article. Il a contacté Tishkoff et d’autres collègues pour commencer à aborder la question avec une approche de génétique des populations.

Les chercheurs se sont concentrés sur une poignée de gènes connus pour jouer un rôle dans la façon dont le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules : ACE2, TMPRSS2, DPP4 et LY6E. Ils ont utilisé les données génomiques de 2 012 Africains de diverses ethnies, y compris des personnes qui pratiquent des modes de vie traditionnels de chasseurs-cueilleurs, d’éleveurs et d’agriculteurs, ainsi que 15 977 personnes d’origine européenne et africaine de la Penn Medicine BioBank, qui avaient toutes des données de dossier de santé électronique associées. disponible.

En recherchant des variations dans ces gènes qui ont montré des preuves d’être sélectionnés au cours de l’évolution, les chercheurs ont trouvé 41 variantes dans le gène ACE2 qui affectaient la séquence d’acides aminés de la protéine. Bien que ces variantes aient été rares lorsque l’équipe a examiné la population mondiale regroupée, parmi une population de chasseurs-cueilleurs centrafricains, trois variantes étaient courantes.

“Cela nous a vraiment marqué”, déclare Tishkoff. « C’est un groupe qui vit dans un environnement tropical et continue de chercher de la viande de brousse, passant beaucoup de temps dans la forêt. Ils sont probablement exposés à toutes sortes de virus introduits par des animaux. Et, bien sûr, on pense que le SRAS-CoV-2 est passé d’un animal à l’homme. Ainsi, même si cette population n’aurait pas été exposée à ce virus exact dans le passé, elle aurait pu être exposée à des types de virus similaires. »

En d’autres termes, ces variantes auraient pu évoluer car elles offraient un effet protecteur contre les virus présentant des similitudes avec le SARS-CoV-2. Ces variantes ont montré des signes de sélection positive, plus de preuves qu’elles confèrent un avantage de fitness.

Des signes de sélection naturelle n’étaient pas seulement présents dans les parties du génome qui codent pour l’ACE2 et d’autres gènes, mais aussi dans ce que l’on appelle les régions régulatrices, qui affectent comment et où ces gènes sont exprimés. Beaucoup de ces variantes semblaient avoir été soumises à ce que l’on appelle la sélection purificatrice, qui se produit lorsque les forces évolutives sélectionnent la suppression des variantes ayant des impacts négatifs sur la condition physique.

“Nous avons vu des signaux significatifs de sélection naturelle dans les régions régulatrices de l’ACE2”, explique Chao Zhang, post-doctorant au laboratoire de Tishkoff et co-auteur principal. “Je pense personnellement que cela va être très important dans la réflexion sur les résultats cliniques.”

« D’un point de vue africain et spécifiquement centrafricain, la découverte de trois variantes non synonymes à ACE2 dans les populations autochtones camerounaises est significative », déclare Alfred K. Njamnshi, co-auteur et professeur de neurologie et de neurosciences à l’Université de Yaoundé I au Cameroun. les variantes réglementaires trouvées à ACE2 suggèrent des cibles de sélection naturelle récente dans certaines populations africaines, et cela peut avoir des implications importantes sur le risque de maladie ou la résistance qui justifient une enquête plus approfondie. »

Les variantes rares jouent également probablement un rôle dans les résultats de santé, note l’équipe, expliquant la variation individuelle de la gravité de la maladie. Dans les populations d’Asie de l’Est, ils ont trouvé des variations dans la région régulatrice de l’ACE2 qui peuvent augmenter l’expression de l’ACE2, ce qui pourrait influencer le degré auquel le SRAS-CoV-2 infecte les cellules hôtes.

“Pour être sûr, nous devons tester la fonction de cette variante et voir si nous pouvons obtenir des indications que les changements dans cette région sont liés à la sensibilité et à la gravité de l’infection par le COVID”, déclare Yuanqing Feng, un autre postdoc du laboratoire Tishkoff qui a partagé la première paternité. sur le papier.

Ces variations dans les régions non codantes du génome pourraient également influencer les organes dans lesquels les gènes sont exprimés, une caractéristique pertinente étant donné les effets connus du COVID-19 sur le cœur, le cerveau, les poumons, les reins et d’autres organes. De plus, le récepteur ACE2 ne joue pas seulement un rôle dans la liaison à la protéine de pointe SARS-CoV-2 ; il est également impliqué dans la régulation de la pression artérielle, et donc des variantes peuvent affecter la santé en dehors de la simple infection par COVID.

Au-delà de l’ACE2, des signaux de sélection naturelle étaient également apparents dans les régions codantes et régulatrices du gène TMPRSS2, y compris une variation qui semble avoir évolué après que les premières populations humaines ont divergé des autres grands singes. “Il y a beaucoup de substitutions spécifiques à l’homme dans cette protéine, ce qui est vraiment intrigant”, déclare Tishkoff, suggérant que la sélection naturelle a agi sur ces sites au cours de l’histoire de l’évolution humaine après la divergence avec l’ancêtre des chimpanzés il y a plus de 5 millions d’années. . L’équipe a également identifié des dizaines de variantes supplémentaires dans les gènes DPP4 et LY6E.

Liens génome-santé

Pour comprendre la pertinence clinique de ces variantes, les chercheurs ont utilisé les données de Penn Medicine BioBank. L’analyse a été menée en grande partie avant que la pandémie ne balaye les États-Unis, et donc les résultats de la maladie COVID-19 ne faisaient pas partie des dossiers médicaux des patients à l’époque. Mais comme les données de la biobanque contiennent des informations de séquençage génétique, les chercheurs ont pu examiner les variantes génétiques qu’ils venaient d’identifier et voir s’il existait des liens avec des conditions médicales considérées comme pertinentes pour l’infection au COVID-19.

“Avec nos données, nous pouvons examiner les variantes qui ont été identifiées par l’équipe de Sarah et les relier aux données cliniques”, explique Anurag Verma de la Perelman School of Medicine de Penn, co-premier auteur de l’article.

L’équipe a découvert que certaines variantes des régions codantes qu’ils avaient identifiées étaient en effet associées à des conditions liées ou se chevauchant avec COVID-19, y compris des troubles respiratoires, une infection par le virus respiratoire syncytial et une maladie du foie.

S’appuyant sur ces découvertes initiales, les chercheurs affirment qu’une exploration plus approfondie des variantes génétiques clés pourrait révéler beaucoup de choses sur le fonctionnement des protéines dans le contexte du COVID-19 ou d’autres maladies.

“D’un point de vue médical, vous pourriez identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, ou même fournir une médecine personnalisée en fonction des variantes d’une personne”, explique Sirugo.

L’équipe souligne l’importance d’examiner diverses populations pour les études génomiques, car certaines des variantes nouvellement identifiées qui pourraient être cliniquement significatives n’ont été identifiées que dans des populations africaines qui n’avaient pas été étudiées de cette manière auparavant.

“C’est un aspect profondément important et unique de cette étude”, déclare Tishkoff.

Chao Zhang est stagiaire postdoctoral au laboratoire Tishkoff de l’Université Université de Pennsylvanie.

Anurag Verma est instructeur en médecine translationnelle et en génétique humaine à la Perelman School of Medicine de Penn et directeur associé de l’informatique clinique et de la génomique, Penn Medicine BioBank.

Yuanqing Feng est stagiaire postdoctoral au laboratoire Tishkoff à Penn.

Giorgio Sirugo est clinicien-chercheur et chercheur principal à la Penn’s Perelman School of Medicine.

Sarah Tishkoff est professeur de l’Université David et Lyn Silfen au Département de génétique de la Perelman School of Medicine et au Département de biologie de la School of Arts & Sciences de Penn et directeur du Penn Center for Global Genomics & Health Equity.

Zhang, Verma, Feng, Njamnshi, Sirugo et Tishkoff ont co-écrit l’étude avec Michael McQuillan de la Perelman School of Medicine, Matthew Hansen, Anastasia Lucas, Joseph Park, Alessia Ranciaro, Simon Thompson, Meagan A. Rubel, William Beggs, Daniel Rader, et Marylyn D. Ritchie; Marcelo CR Melo et Cesar de la Fuente du groupe de biologie des machines de Penn Medicine et Penn Engineering ; Michael C. Campbell de l’Université de Californie du Sud ; Jibril Hirbo de l’Université Vanderbilt ; Sununguko Wata Mpoloka et Gaonyadiwe George Mokone de l’Université du Botswana ; Thomas Nyambo de l’Université internationale de Kampala en Tanzanie ; Dawit Wolde Meskel et Guria Belay de l’Université d’Addis-Abeba ; Charles Fokunang et Alfred K. Njamnshi de l’Université de Yaoundé I au Cameroun ; Sarah A. Omar de l’Institut de recherche médicale du Kenya ; Scott M. Williams de l’Université Case Western Reserve; et le Centre génétique Regeneron.

Sirugo et Tishkoff sont co-auteurs correspondants, et Zhang, Feng et Verma sont co-premiers auteurs.

L’étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions X01HL139409, 1R35GM134957, R01GM113657, R01DK104339, R01AR076241 et R01LM010098) et l’American Diabetes Association (Grant ADA 1-19-VSN-02).

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