Les experts du BRCA se rassemblent pour rechercher la réparation de l’ADN pour de meilleurs traitements contre le cancer du sein, des ovaires et d’autres cancers

Lorsqu’il s’agit de percer les secrets de la réparation de l’ADN, Ranjit BindraMD, PhD, ne pense pas uniquement en termes de ressources. Le professeur Harvey et Kate Cushing de radiologie thérapeutique et professeur de pathologie privilégie un mot bien plus puissant : arsenal. Basé sur le mot latin pour “arsenal”, il décrit la collection de médicaments, d’équipements et de techniques utilisés par un médecin pour un domaine d’étude.

Le Yale Cancer Center dispose d’un arsenal particulièrement impressionnant dans l’étude de BRCA1 et BRCA2, des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN qui, lorsqu’elles sont mutées, peuvent provoquer des cancers du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas. Ainsi, lorsqu’une subvention de 1 million de dollars est devenue disponible pour la recherche sur le gène BRCA de la Grey Foundation en 2018, une équipe diversifiée d’experts de Yale dont les perspectives sur les tumeurs malignes induites par le gène BRCA offrent une vue à 360 degrés du banc au chevet ont combiné leurs compétences collectives pour sécuriser le don considérable.

Au cours des trois années qui ont suivi, l’équipe de Yale a fait des progrès significatifs dans le ciblage de l’axe de réparation de l’ADN dépendant du gène BRCA pour le traitement du cancer.

“Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la réparation de l’ADN”, a déclaré Megan King.doctorat, professeur agrégé de biologie cellulaire et de biologie moléculaire, cellulaire et du développement, et co-responsable du programme de recherche sur la radiobiologie et l’intégrité du génome au Yale Cancer Center. « Cependant, le travail que nous avons fait nous a montré qu’ils ont des mécanismes fondamentalement différents. C’est important, car généralement, dans les essais cliniques, nous regroupons les patients porteurs de mutations BRCA1 et BRCA2. Il faut penser différemment ces populations de patients. »

Ces mécanismes affectent le type de thérapies qui pourraient fonctionner une fois que les patients cancéreux rechutent sous inhibiteurs de PARP, un traitement qui empêche les protéines PARP de réparer les dommages à l’ADN dans les cellules cancéreuses et conduit à la mort cellulaire. Par exemple, King a identifié que si les tumeurs BRCA1 cessent d’exprimer la protéine 53BP1 ou REV7 – qui jouent toutes deux un rôle dans la réparation des cassures double brin de l’ADN – elles deviennent résistantes aux inhibiteurs de PARP. C’est parce que l’absence de ces protéines permet à une troisième enzyme, appelée la protéine du syndrome de Bloom (BLM), non seulement de reprendre la résection des cassures double brin de l’ADN, mais aussi d’entrer en surmultiplication de réparation, appelée “hyper-résection”.

Les recherches de King ont identifié le BLM comme une nouvelle cible thérapeutique. Elle a déjà un candidat en tête pour le poste : une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de l’ATR kinase. La kinase ATR communique les dommages à l’ADN à la cellule et active les points de contrôle des dommages à l’ADN, qui arrêtent le cycle cellulaire pour laisser le temps aux réparations.

“L’hyper-résection de BLM est une vulnérabilité qui le rend sensible aux inhibiteurs d’ATR”, a expliqué King. Elle travaille à la conception d’un essai clinique sur les inhibiteurs de l’ATR chez les patients BRCA1 avec Patricia LoRusso, DO, membre de l’équipe de la Grey Foundation, professeure de médecine et directrice associée du centre de cancérologie expérimentale.

L’expert manquant – et un expert mondial – sur BRCA2 est Ryan Jensendoctorat, maître de conférences en radiologie thérapeutique et pathologie. Il a été le premier scientifique à purifier et à étudier les propriétés de la protéine BRCA2 pleine longueur. En collaboration avec AstraZeneca, Jensen s’est concentré sur trois allèles de réversion BRCA2, contenant des délétions dans le gène BRCA2 qui réactivent les fonctions de réparation de l’ADN, dans l’ADN des cellules tumorales de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire qui ont rechuté avec un inhibiteur de PARP.

Il cherche actuellement à savoir si ces allèles seuls provoquent une résistance aux inhibiteurs de PARP et à d’autres traitements contre le cancer – et par conséquent, ces études pourraient avoir un impact sur la gestion clinique des patients porteurs de mutations BRCA2. De plus, en tirant parti des modifications génétiques de BRCA2 directement chez les patients, l’équipe de Jensen espère que cette approche de “traduction inverse” accélérera notre compréhension des raisons pour lesquelles BRCA2 joue un rôle si crucial dans la réponse aux inhibiteurs de PARP.

Entrez Bindra, dont l’expertise dans le développement de médicaments conduit à la traduction de ces cibles de laboratoire en thérapies pour les patients. Ses capacités de test à haut débit lui permettent d’effectuer des essais de dépistage sur plaque de 96 et 384 puits dans des lignées cellulaires PARP-naïves et résistantes. Là où il fallait auparavant une journée pour analyser un puits d’une microplaque, Bindra peut désormais examiner 384 puits minuscules pendant la nuit et analyser les images et découvrir automatiquement des modèles.

La bibliothèque complète d’inhibiteurs de réparation de l’ADN et d’agents nocifs de Bindra est encore plus excitante. Il les mélange et les associe dans de nouvelles combinaisons thérapeutiques pour créer de nouveaux composés qui peuvent synergiser ou remplacer les inhibiteurs PARP actuels.

“Lorsque nous effectuons ces tests dans un cadre universitaire au lieu d’un cadre pharmaceutique, nous sommes en mesure de dresser le profil de tous les candidats-médicaments et de nous concentrer de manière impartiale sur les meilleures combinaisons pour aller de l’avant”, a déclaré Bindra. « Il ne s’agit pas d’une enquête scientifique fantaisiste. “Parce qu’elles sont axées sur la clinique, ces nouvelles combinaisons peuvent être testées en clinique en l’espace d’un à deux ans.”

Les lignées cellulaires de Bindra se sont révélées inestimables dans la recherche sur la réparation de l’ADN de Yale au-delà des limites de la subvention de la Grey Foundation.

Faye RogersPhD, professeure agrégée de radiologie thérapeutique, apporte ses connaissances en réparation des dommages à l’ADN à l’équipe de la Grey Foundation, mais poursuit également de nombreux autres projets de recherche. Elle a exploité la bibliothèque pour une lignée cellulaire dans ses recherches sur l’utilisation d’endophytes pour développer de nouveaux composés anticancéreux. Les endophytes sont des champignons ou des bactéries qui vivent en symbiose avec les plantes et peuvent produire les mêmes produits naturels que leur plante hôte. Ils sont connus comme une source inexploitée pour trouver de nouveaux produits naturels bioactifs.

Un étudiant de premier cycle du laboratoire de Rogers a collecté des endophytes pour les étudier en Équateur avec le cours d’expédition et de laboratoire de Yale dans la forêt tropicale. Rogers en a identifié un qui produit un composé qui inhibe la réparation des cassures double brin de l’ADN dans les cancers présentant des déficiences de réparation, tels que les glioblastomes déficients en PTEN. “Nous allons maintenant de l’avant pour proposer une version synthétique de ce composé et effectuer de la chimie médicinale pour améliorer son efficacité”, a-t-elle déclaré.

Rogers a rendu la pareille à la bibliothèque de Bindra. Elle a conseillé les étudiants de Binda sur la façon de synthétiser de nouvelles classes d’inhibiteurs de réparation de l’ADN et d’agents nocifs qui élargiront encore les capacités de test de nouveaux composés de Bindra. Leur travail d’équipe est un exemple de la collaboration interdisciplinaire illustrée par l’équipe de la Grey Foundation.

“Lorsque vous réunissez des personnes ayant des compétences et des perspectives différentes”, a déclaré Bindra, “cela ajoute tellement plus de valeur à la conversation.” Et ajoute encore plus d’outils inestimables à l’arsenal de réparation de l’ADN de Yale.

Publié à l’origine en février. 25 2021 ; mis à jour le 16 mai 2022.

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