Les mutations à travers le règne animal jettent un nouvel éclairage sur le vieillissement

Résumé: Plus la durée de vie d’une espèce est longue, plus le taux de mutations est lent. Les résultats soutiennent la théorie de longue date selon laquelle les mutations somatiques jouent un rôle dans le vieillissement.

La source: Bienvenue Trust Sanger Institute

La première étude comparant l’accumulation de mutations dans de nombreuses espèces animales a jeté un nouvel éclairage sur des questions vieilles de plusieurs décennies sur le rôle de ces changements génétiques dans le vieillissement et le cancer. Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute ont découvert que malgré d’énormes variations de durée de vie et de taille, différentes espèces animales terminent leur vie naturelle avec un nombre similaire de changements génétiques.

L’étude, publiée dans Nature, ont analysé les génomes de 16 espèces de mammifères, des souris aux girafes. Les auteurs ont confirmé que plus la durée de vie d’une espèce est longue, plus la vitesse à laquelle les mutations se produisent est lente, ce qui appuie la théorie de longue date selon laquelle les mutations somatiques jouent un rôle dans le vieillissement.

Les changements génétiques, connus sous le nom de mutations somatiques, se produisent dans toutes les cellules tout au long de la vie d’un organisme. Il s’agit d’un processus naturel, les cellules acquérant environ 20 à 50 mutations par an chez l’homme. La plupart de ces mutations seront inoffensives, mais certaines d’entre elles peuvent déclencher une cellule sur la voie du cancer ou altérer le fonctionnement normal de la cellule.

Depuis les années 1950, certains scientifiques ont émis l’hypothèse que ces mutations pourraient jouer un rôle dans le vieillissement. Mais la difficulté d’observer les mutations somatiques a rendu difficile l’étude de cette possibilité. Ces dernières années, les avancées technologiques ont enfin permis d’observer des changements génétiques dans les tissus normaux, laissant espérer une réponse à cette question.

Une autre question de longue date est le paradoxe de Peto. Étant donné que les cancers se développent à partir de cellules uniques, les espèces avec des corps plus grands (et donc plus de cellules) devraient théoriquement avoir un risque de cancer beaucoup plus élevé. Pourtant, l’incidence du cancer chez les animaux est indépendante de la taille corporelle. On pense que les espèces animales avec de grands corps ont développé des mécanismes supérieurs pour prévenir le cancer. La question de savoir si l’un de ces mécanismes est une réduction de l’accumulation de modifications génétiques dans leurs tissus n’a pas été testée.

Dans cette étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute ont entrepris de tester ces théories en utilisant de nouvelles méthodes pour mesurer la mutation somatique chez 16 espèces de mammifères, couvrant un large éventail de durées de vie et de masses corporelles.

Cela comprenait des espèces telles que l’homme, la souris, le lion, la girafe, le tigre et le rat-taupe nu à longue durée de vie et hautement résistant au cancer, avec des échantillons fournis par un certain nombre d’organisations, dont la Zoological Society of London.

Des séquences du génome entier ont été générées à partir de 208 cryptes intestinales prélevées sur 48 individus, pour mesurer les taux de mutation dans des cellules souches intestinales uniques.

L’analyse des modèles de mutations (ou signatures mutationnelles) a fourni des informations sur les processus à l’œuvre. Les chercheurs ont découvert que les mutations somatiques s’accumulaient linéairement au fil du temps et qu’elles étaient causées par des mécanismes similaires chez toutes les espèces, y compris les humains, malgré leurs régimes alimentaires et leurs cycles de vie très différents.

La preuve d’un rôle possible des mutations somatiques dans le vieillissement a été fournie par la découverte des chercheurs selon laquelle le taux de mutation somatique diminuait à mesure que la durée de vie de chaque espèce augmentait.

Le Dr Alex Cagan, premier auteur de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Trouver un schéma similaire de changements génétiques chez des animaux aussi différents les uns des autres qu’une souris et un tigre était surprenant. Mais l’aspect le plus excitant de l’étude doit être de découvrir que la durée de vie est inversement proportionnelle au taux de mutation somatique. Cela suggère que les mutations somatiques peuvent jouer un rôle dans le vieillissement, bien que des explications alternatives soient possibles.

“Au cours des prochaines années, il sera fascinant d’étendre ces études à des espèces encore plus diverses, comme les insectes ou les plantes.”

La recherche d’une réponse au paradoxe de Peto continue cependant. Après avoir tenu compte de la durée de vie, les auteurs n’ont trouvé aucune association significative entre le taux de mutation somatique et la masse corporelle, indiquant que d’autres facteurs doivent être impliqués dans la capacité des animaux plus gros à réduire leur risque de cancer par rapport à leur taille.

Le Dr Adrian Baez-Ortega, premier auteur de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré: «Le fait que les différences de taux de mutation somatique semblent s’expliquer par des différences de durée de vie plutôt que par la taille corporelle, suggère que bien qu’ajustant le taux de mutation sonne comme une manière élégante de contrôler l’incidence du cancer parmi les espèces, l’évolution n’a pas choisi cette voie.

“Il est tout à fait possible qu’à chaque fois qu’une espèce évolue une taille plus grande que ses ancêtres – comme chez les girafes, les éléphants et les baleines – l’évolution puisse proposer une solution différente à ce problème. Nous devrons étudier ces espèces plus en détail pour le savoir. »

Les changements génétiques, connus sous le nom de mutations somatiques, se produisent dans toutes les cellules tout au long de la vie d’un organisme. L’image est dans le domaine public

Malgré de grandes différences de durée de vie et de masse corporelle entre les 16 espèces étudiées, la quantité de mutations somatiques acquises au cours de la vie de chaque animal était relativement similaire.

En moyenne, une girafe est 40 000 fois plus grosse qu’une souris et un humain vit 30 fois plus longtemps, mais la différence du nombre de mutations somatiques par cellule en fin de vie entre les trois espèces ne variait que d’environ un facteur trois.

Le Dr Simon Spiro, pathologiste vétérinaire de la faune sauvage de la ZSL (Société zoologique de Londres), a déclaré : « Les animaux vivent souvent beaucoup plus longtemps dans les zoos qu’ils ne le font dans la nature, de sorte que le temps de nos vétérinaires est souvent consacré à des conditions liées à la vieillesse.

Les changements génétiques identifiés dans cette étude suggèrent que les maladies de la vieillesse seront similaires chez un large éventail de mammifères, que la vieillesse commence à sept mois ou à 70 ans, et nous aideront à garder ces animaux heureux et en bonne santé dans leurs dernières années. »

Comprendre les causes exactes du vieillissement reste une question non résolue et un domaine d’investigation actif. Le vieillissement est probablement causé par l’accumulation de multiples types de dommages à nos cellules et tissus tout au long de la vie, y compris les mutations somatiques, l’agrégation des protéines et les changements épigénétiques, entre autres.

La comparaison des taux de ces processus entre des espèces ayant des durées de vie très différentes peut faire la lumière sur leur rôle dans le vieillissement.

Le Dr Inigo Martincorena, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Le vieillissement est un processus complexe, le résultat de multiples formes de dommages moléculaires dans nos cellules et nos tissus. Des mutations somatiques ont été spéculées pour contribuer au vieillissement depuis les années 1950, mais les étudier était resté difficile.

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« Grâce aux progrès récents des technologies de séquençage de l’ADN, nous pouvons enfin étudier les rôles que jouent les mutations somatiques dans le vieillissement et dans de multiples maladies. Que cette gamme diversifiée de mammifères terminent leur vie avec un nombre similaire de mutations dans leurs cellules est une découverte passionnante et intrigante. »

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et le vieillissement

Auteur: Matthieu Midgley
La source: Bienvenue Trust Sanger Institute
Contacter: Matthew Midgley – Institut Wellcome Trust Sanger
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
“Échelle des taux de mutation somatique avec la durée de vie chez les mammifères” par Alex Cagan et al. Nature


Abstrait

Les taux de mutation somatique s’adaptent à la durée de vie des mammifères

Les taux et les modèles de mutation somatique dans les tissus normaux sont largement inconnus en dehors des humains. Des analyses comparatives peuvent éclairer la diversité de la mutagenèse entre les espèces et des hypothèses de longue date sur l’évolution des taux de mutation somatique et leur rôle dans le cancer et le vieillissement.

Ici, nous avons effectué le séquençage du génome entier de 208 cryptes intestinales de 56 individus pour étudier le paysage de la mutation somatique chez 16 espèces de mammifères.

Nous avons constaté que la mutagenèse somatique était dominée par des processus mutationnels apparemment endogènes chez toutes les espèces, y compris la désamination de la 5-méthylcytosine et les dommages oxydatifs.

Avec quelques différences, les signatures mutationnelles chez d’autres espèces ressemblaient à celles décrites chez l’homme, bien que la contribution relative de chaque signature variait d’une espèce à l’autre. Notamment, le taux de mutation somatique par an variait considérablement d’une espèce à l’autre et présentait une forte relation inverse avec la durée de vie des espèces, aucun autre trait d’histoire de vie étudié ne montrant une association comparable.

Malgré des histoires de vie très différentes parmi les espèces que nous avons examinées – y compris une variation d’environ 30 fois la durée de vie et d’environ 40 000 fois la masse corporelle – le fardeau de la mutation somatique à la fin de la durée de vie ne variait que d’un facteur d’environ 3.

Ces données dévoilent des processus de mutation communs chez les mammifères et suggèrent que les taux de mutation somatique sont limités par l’évolution et peuvent être un facteur contributif au vieillissement.

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