Les scientifiques identifient des marqueurs chimiques qui peuvent

image : A, exemples de nucléotides chimiquement modifiés utilisés dans ce travail présentés à droite. À gauche, le nucléotide naturel, la cytosine (C) ou l’uridine (U) avant modification. B, schéma expérimental. Voir les légendes de la Fig. 1A-B du papier original.
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Crédit : Katsura Asano, Université d’Hiroshima et Université d’État du Kansas

Ces dernières années, l’ARN messager, proche cousin de l’ADN dans le processus complexe de la vie consistant à passer d’une série de schémas génétiques à un organisme pleinement fonctionnel, a fait l’objet d’un examen minutieux de la part de la communauté scientifique et médicale pour le rôle qu’il peut jouer dans la création de vaccins de nouvelle génération, les traitements contre le cancer et les thérapies par cellules souches traitant une myriade de maladies auparavant incurables. Le sujet auparavant obscur de l’ARNm est devenu un énoncé domestique presque universel suite à la précipitation pour découvrir un type de vaccin qui pourrait prévenir les décès liés au COVID-19. L’effort herculéen de la communauté scientifique a abouti au vaccin ARNm COVID-19 de Pfizer, et des produits dotés de mécanismes d’action similaires suivent de près ceux d’autres sociétés pharmaceutiques américaines et mondiales.

Une équipe de recherche internationale dirigée par le professeur Katsura Asano de l’École supérieure des sciences intégrées pour la vie de l’Université d’Hiroshima au Japon, ainsi que de l’Université de l’État du Kansas aux États-Unis, a entrepris de trouver de nouvelles façons d’induire artificiellement l’ARNm à réagir d’une manière qui pourrait éventuellement conduire à aux résultats thérapeutiques, développant le succès des vaccins COVID-19 à base d’ARNm et ouvrant de nouvelles possibilités à travers une multitude de thérapies génétiques possibles.

Asano et son équipe de recherche ont prêté attention à un processus biochimique appelé modification chimique qui ajoute une marque chimique aux bases d’ARN, correspondant à une lettre génétique du plan de vie, et a identifié de telles marques chimiques qui accélèrent et ralentissent l’action au début de la fermetures à glissière chimiques impliquées dans la génération de protéines spécifiées par les gènes. Ils ont publié leurs conclusions le 8 avril 2022 dans Avancées scientifiques.

Chez les animaux, y compris les humains, l’ARNm est appelé à agir dans le processus de production de protéines avec un signal appelé AUG Start Codon, un code universel pour la “fermeture éclair” génétique de l’ARN. Le composé que compose AUG est un acide aminé appelé méthionine, l’un des vingt éléments constitutifs des molécules protéiques. D’autres codons d’ARN tels que GUG (acide aminé valine), UUG (acide aminé leucine) et CUG (également leucine) sont généralement considérés comme des codons “non-start”, ce qui signifie qu’ils sont moins susceptibles de représenter le début d’une traduction génique. Au lieu de cela, ils apparaissent au milieu de la région de codage des protéines qui est destinée à décompresser le schéma génétique et à produire une protéine donnée.

Peu d’autres codons que AUG sont connus pour être capables d’activer l’ARNm comme le fait AUG. Mais en cherchant à changer cela, Asano et son équipe ont entrepris de tester des modifications chimiques courantes de l’ARN, en évaluant leurs effets sur différents types de codons de départ rares initiant le processus de traduction. Pour ce faire, ils ont utilisé leur découverte précédente selon laquelle les codons GUG, UUG et CUG qui diffèrent d’une lettre d’AUG sont convertis en un codon de départ raisonnablement fort spécifiant la méthionine en attachant la séquence d’ARN optimale pour initier leur événement de traduction chez les animaux. Leur conception d’étude a opposé une douzaine de séquences d’ARN, dérivées de ces séquences, pour exprimer des protéines fluorescentes vertes à travers divers codons d’initiation non-AUG à diverses efficacités. Pour évaluer avec précision l’expression de la GFP, ils ont utilisé une technique appelée cytométrie en flux pour mesurer la fluorescence d’environ 10 000 cellules par séquence d’ARN attachée et codon de départ. De cette façon, ils ont comparé les efficacités de traduction entre l’ARN naturel et l’ARN chimiquement modifié.

Ils ont trouvé des tendances communes dans la modification de l’efficacité de la traduction lorsqu’un certain codon de départ non AUG recevait une certaine marque chimique. Une découverte remarquable, ont-ils rapporté, était la capacité de la conversion U-en-Psi (pseudouridine) à augmenter considérablement les potentiels d’initiation des codons d’initiation CUG, GUG et UUG ​​(et de manière plus satisfaisante aucun effet sur AUG). “La modification chimique des codons d’initiation non-AUG peut modifier considérablement les fréquences d’initiation à partir de ces codons”, a déclaré Asano. « La simulation informatique a joué un rôle clé dans la compréhension du mécanisme conduisant à ces effets. La traduction d’ARNm à partir de codons d’initiation non AUG est un concept ancien mais nouveau. Ces codons d’initiation ont été utilisés chez les procaryotes [bacteria] mais nos recherches poussent le concept un peu plus loin en mettant en évidence les possibilités de le faire chez les eucaryotes, y compris les humains. »

Asano espère que l’industrie médicale prendra note de ce nouvel ensemble de données et continuera à mener d’autres recherches sur la façon d’utiliser l’ARN chimiquement modifié pour générer des commutateurs d’expression synthétiques – de manière à stimuler l’activité de traduction de manière très ciblée chez les humains et les animaux. . “J’espère que les entreprises fabriquant des vaccins à ARNm utiliseront nos découvertes”, a-t-il déclaré. “Par exemple, ils pourraient utiliser le codon d’initiation UUG et modifier chimiquement l’ARNm de 1 m Psi, comme Pfizer l’a fait avec son vaccin COVID-19. Ils permettront une forte expression de l’antigène à partir du codon d’initiation tout en évitant l’expression de protéines à partir d’ADNc fabriqués et intégrés au génome par hasard. »

Asano a expliqué en outre que jusqu’à présent, aucun risque significatif lié à l’utilisation à long terme de divers vaccins à ARNm n’a été identifié. “Mais il y a une petite chance que les vaccins contre les rétrovirus fabriquent de l’ADNc vaccinal lorsque le patient rencontre ces virus pendant la vaccination. “Si cela s’intègre dans le génome du patient, l’antigène peut être exprimé d’une manière qui atténue la production de vaccins pour le rappel”, a-t-il déclaré. «Mais au-delà de cela, le concept est si simple et n’ajoute aucun coût supplémentaire. Nous espérons donc que ces techniques seront adoptées. »

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À propos de l’Université d’Hiroshima

Depuis sa fondation en 1949, l’Université d’Hiroshima s’est efforcée de devenir l’une des universités les plus importantes et les plus complètes du Japon pour la promotion et le développement de l’érudition et de l’éducation. Composée de 12 écoles de premier cycle et de 4 écoles supérieures, allant des sciences naturelles aux sciences humaines et sociales, l’université est devenue l’une des universités de recherche complètes les plus distinguées du Japon.
Site en anglais : https://www.hiroshima-u.ac.jp/en


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