L’héritage surprenant d’une maladie génétique

Les maladies génétiques telles que la drépanocytose ou la fibrose kystique surviennent lorsqu’une section d’un chromosome ou un seul gène est défectueux ou manquant, et leurs effets sont indéniables. Mais ces dernières années, les chercheurs ont découvert que d’autres conditions génétiques sont plus subtiles, affectant des choses comme le tempérament et la capacité d’apprendre, qui sont souvent considérées comme faisant simplement partie de la personnalité d’un individu. Plus surprenant encore, les chercheurs commencent à comprendre comment ces traits peuvent apparaître chez les porteurs d’une maladie génétique qui n’ont pas eux-mêmes la maladie à part entière.

C’était le cas de Carol, aujourd’hui âgée de 70 ans. (J’ai changé son nom et ceux des membres de sa famille pour protéger leur vie privée.) Pendant la majeure partie de sa vie, elle a supposé que tout ce qui n’allait pas avec sa famille était exactement comme les familles. Ayant grandi dans une banlieue de Chicago dans les années 1950, elle a été méprisée par son père, Lewis, qui a exprimé son mépris pour elle et sa femme d’un seul coup : “Tu es stupide comme ta mère.” Lorsque Carol a grandi et a eu ses propres enfants, sa fille Amy était introvertie et une mauvaise élève. Les conseillers à l’école ont dit à Carol que le problème d’Amy était qu’elle ne pouvait pas être à la hauteur des attentes de sa mère.

Le syndrome de l’X fragile tire son nom d’un défaut du chromosome X qui le fait se pincer de sorte qu’il semble qu’un petit morceau est sur le point de se détacher.

Puis un développement surprenant a jeté un nouvel éclairage sur le rôle que les gènes pourraient jouer dans les malheurs de la famille. Quand Amy avait 12 ans, son cousin Ben a été diagnostiqué avec le syndrome de l’X fragile, la forme héréditaire connue la plus courante d’autisme et de déficience intellectuelle. Le diagnostic de Ben a déclenché une cascade de tests génétiques, qui ont montré qu’Amy avait également le syndrome du X fragile, expliquant son anxiété sociale et ses troubles d’apprentissage. Mais le mécanisme inhabituel derrière X fragile signifiait que non seulement Carol, mais même son père, qui n’avait pas le syndrome, pouvaient encore en être affectés.

Le syndrome de l’X fragile tire son nom d’un défaut du chromosome X qui le fait se pincer de sorte qu’il semble qu’un petit morceau est sur le point de se détacher. En conséquence, le corps est incapable de produire une protéine importante, empêchant le cerveau de se développer normalement. Dans les maladies génétiques classiques, les personnes sont atteintes lorsqu’elles héritent de deux copies d’un gène défectueux, une de chacun de leurs parents. Les parents eux-mêmes n’ont chacun qu’une seule copie du gène, l’ayant hérité de l’un de leurs propres parents et non de l’autre.

Cela fait d’eux des porteurs de la maladie : ils sont capables de la transmettre à leurs enfants, mais ils n’en souffrent pas eux-mêmes. L’X fragile appartient à un ensemble de maladies dans lesquelles la mutation se situe sur le chromosome X. Les maladies typiques liées à l’X, comme l’hémophilie, n’affectent que les hommes, et seules les femmes peuvent être porteuses non affectées. C’est parce que les femmes ont deux chromosomes X et les hommes un X et un Y.

Mais l’X fragile n’est pas non plus typique des maladies liées à l’X. Dans l’une des premières conférences scientifiques sur la maladie, en 1986, la généticienne des populations Stephanie Sherman a montré que dans une famille touchée par le X fragile, chaque génération compte plus de membres atteints du syndrome que la précédente. Un homme est plus susceptible d’avoir un petit-fils avec l’X fragile qu’un frère qui l’a. Cela semblait paradoxal au début, car il était si différent des maladies génétiques typiques, et il est devenu connu sous le nom de paradoxe de Sherman.

Quelques années plus tard, des chercheurs ont découvert l’explication. Il s’est avéré qu’il existe une forme mineure de la mutation X fragile connue sous le nom de prémutation. A l’état de porteur, le chromosome X apparaît normal. Mais à chaque génération, la prémutation devient plus importante, un phénomène rare connu en génétique sous le nom d’anticipation. À un certain moment, un seuil est franchi et le porteur apparemment indemne donne naissance à un enfant atteint du syndrome de l’X fragile.

La découverte de la prémutation a également révélé plusieurs mystères sur les troubles de l’X fragile. Contrairement à d’autres maladies liées à l’X, les hommes et les femmes peuvent être porteurs, et les filles et les garçons peuvent naître avec le syndrome du X fragile à mutation complète. L’X fragile est une maladie rare; selon le CDC, il est diagnostiqué chez environ un homme sur 7 000 et une femme sur 11 000. L’état de porteur fragile de l’X est beaucoup plus courant, affectant jusqu’à une femme sur 150 et un homme sur 450 aux États-Unis.

Jusqu’à la fin des années 1980, on croyait que les porteurs de prémutation n’avaient aucun symptôme. Depuis lors, cependant, les symptômes de prémutation se sont avérés répandus et même déterminants pour la vie. La prémutation n’est pas une forme bénigne du syndrome de l’X fragile, mais elle a ses propres moyens de faire des ravages dans le corps et le cerveau du porteur. Il provoque l’accumulation d’ARN toxique muté dans les ovaires, où il peut entraîner l’infertilité et la ménopause précoce, et les neurones, où il retient des protéines utiles afin qu’elles ne puissent pas faire leur travail. Les cellules cérébrales appelées astrocytes peuvent mourir jeunes. Environ 70% des hommes porteurs âgés et un pourcentage plus faible de femmes développent une constellation de tremblements, d’ataxie ou de troubles de la marche et un changement de personnalité.

Une mutation génétique cachée peut expliquer un éventail de traits de caractère que les gens pourraient ne pas considérer comme héréditaires.

Ce dernier symptôme soulève la possibilité intrigante qu’une mutation génétique cachée puisse expliquer un éventail de traits de caractère que les gens pourraient ne pas considérer comme héréditaires. Carol a appris par des tests génétiques qu’elle avait transmis la fragile mutation X à sa fille Amy de son père Lewis, dont la méchanceté et l’irritabilité n’avaient été considérées que comme une partie malheureuse de sa personnalité. À sa mort, cependant, l’examen neuropathologique du cerveau de Lewis a confirmé qu’il souffrait du syndrome tremblement / ataxie.

Avec le recul, Carol croit maintenant que le comportement de son père a été influencé par des changements dans son cerveau. Sa fonction exécutive était gravement altérée, tout comme sa capacité d’empathie. Son faible contrôle des impulsions et son incapacité à rester concentré sur sa tâche l’ont poussé à s’en prendre à sa femme et à ses deux filles. Les recherches des dernières années ont montré que la prémutation du X fragile est associée à un large éventail de problèmes psychiatriques et médicaux, notamment l’anxiété, la dépression, les phobies, les troubles du sommeil, la fibromyalgie, les migraines et d’autres formes de douleur chronique. On ne pense généralement pas que la plupart d’entre eux soient causés par une petite altération d’un seul gène.

Lewis, Carol et Amy représentent trois générations d’une famille X fragile. Amy, atteinte du syndrome de l’X fragile à mutation complète, ne peut pas faire de monnaie ni conduire sur une autoroute. Carol, porteuse, souffre d’anxiété, de dépression et de douleurs chroniques. Lewis, également porteur, est apparu en bonne santé jusqu’à ce qu’il atteigne un âge avancé, mais était un père et un mari punitifs, voire cruels. Aujourd’hui, ce n’est pas un mystère lorsqu’une mutation génétique produit une protéine défectueuse qui provoque une maladie. Mais les porteurs de prémutation comme Carol et Lewis, autrefois considérés comme non affectés, soulèvent des questions sur les façons jusque-là non reconnues dont les gènes peuvent affecter la façon dont nous pensons, agissons et ressentons.

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