Maladie de Wilson : diagnostic et prise en charge

La maladie de Wilson (WD) est une maladie génétique autosomique récessive rare caractérisée par l’accumulation de cuivre dans divers tissus corporels, en particulier le cerveau, le foie et les cornées des yeux.[1]. Il s’agit d’une maladie évolutive qui, si elle n’est pas traitée, peut entraîner une maladie du foie, un dysfonctionnement du système nerveux central et la mort.[2,3].

La prévalence globale est de 1 sur 30 000 et environ 1 personne sur 90 est porteuse du gène défectueux[2,4]. Plus de 500 mutations génétiques distinctes ont été décrites, dont 380 ont un rôle établi dans la pathogenèse de la MW[3]. Le risque de maladie est le même pour les hommes et les femmes.

La prévalence clinique de la MW au Royaume-Uni reste inconnue ; cependant, la prévalence génétique estimée de 142 par million est supérieure à la prévalence clinique de 15 par million rapportée dans d’autres études européennes[5].

Sans traitement, la MW est fatale et est mieux gérée par une équipe multidisciplinaire comprenant des neurologues, des hépatologues, des pharmaciens et des diététiciens[6].

Le rôle des pharmaciens est de reconnaître les symptômes, d’éduquer les patients sur la consommation d’aliments à faible teneur en cuivre et de fournir un soutien sur la consommation d’alcool pour réduire les dommages au foie.

Les pharmaciens doivent également s’assurer que les patients ne prennent aucun médicament susceptible d’avoir un effet néfaste sur le foie, vérifier toute interaction potentielle et surveiller le traitement pharmacologique, car les effets indésirables de la chélation du cuivre peuvent potentiellement aggraver les symptômes.[6].

causes

La DEO est causée par une mutation dans le ATP7B gène sur le chromosome 13. Le ATP7B Le gène est responsable du contrôle du transport du cuivre des protéines intracellulaires vers les voies de sécrétion pour l’excrétion dans la bile et la synthèse de la céruloplasmine (une protéine qui lie le cuivre dans le sang)[7].

La MW étant une maladie autosomique récessive, un individu doit hériter de deux copies de la mutation ATP7B gène, un de chaque parent, tous deux généralement porteurs (voir Figure 1)[8]. Si un individu hérite d’un gène normal et d’un gène muté, il sera porteur mais ne présentera généralement aucun symptôme.

Le risque que deux porteurs transmettent le gène anormal à un enfant atteint est de 25 % ; à un enfant porteur est de 50 % et à un enfant avec des gènes normaux est de 25 %[3].

Signes et symptômes

Bien que la mutation génétique soit présente à la naissance, il peut s’écouler plusieurs années avant que le cuivre n’atteigne des niveaux où les symptômes se développent. La MW se présente généralement dans une population plus jeune – âge moyen de 11 à 25 ans – mais peut se présenter à tout âge[9].

Les principaux sites d’accumulation de cuivre sont le foie et le cerveau, entraînant une maladie du foie et des symptômes neurologiques, qui sont les principales caractéristiques qui conduisent au diagnostic.[10].

Symptômes hépatiques

Les symptômes initiaux de la maladie du foie peuvent aller de l’asymptomatique avec des anomalies biochimiques à la cirrhose si elle n’est pas traitée.

Les signes courants de maladie du foie comprennent une décoloration jaune (jaunisse) de la peau, des membranes tapissant les yeux et des muqueuses, un gonflement des jambes (œdème) et de l’abdomen (ascite), des varices œsophagiennes et une fatigue excessive.[3].

Symptômes neurologiques

Si le cuivre se dépose dans le cerveau, il peut provoquer divers signes neurologiques, notamment des tremblements, de l’ataxie, de la dystonie, des maux de tête et des convulsions.[3,11,12]. S’ils ne sont pas traités, les symptômes neurologiques peuvent entraîner une faiblesse musculaire sévère, une rigidité et une démence[11].

Environ 95% des patients présentant des symptômes neurologiques ont des anneaux de Kayser – Fleischer (KF), des anneaux dorés ou bruns foncés qui semblent encercler l’iris de l’œil (voir Figure 2) et sont causés par un dépôt de cuivre dans la membrane du descemet de la cornée.[13].

De plus, des problèmes psychologiques – tels que la dépression, les sautes d’humeur et les changements de personnalité – sont observés chez certains patients.[11].

Autre

Des symptômes de maladie rénale – tels que calculs rénaux, arthrite prématurée, anémie, maladie cardiaque, pancréatite – et d’autres atteintes articulaires et osseuses, y compris l’ostéoporose, peuvent être présents[4,11]. Chez les patientes, des problèmes menstruels et des problèmes de fausses couches à répétition ont été signalés[11].

Diagnostic

Un diagnostic précoce est important pour éviter la possibilité d’un dysfonctionnement neurologique permanent et d’une maladie hépatique grave. Si un patient présente l’un des premiers symptômes de la MW décrits ci-dessus, les pharmaciens doivent le diriger vers des soins secondaires pour des tests sanguins urgents afin de déterminer les taux de céruloplasmine.

Aux premiers stades de la maladie, les patients peuvent également être référés à un optométriste pour effectuer un examen à la lampe à fente afin de déterminer la présence d’anneaux KF; cependant, à mesure que la maladie progresse, ceux-ci peuvent souvent être vus à l’œil nu, en particulier lorsque l’iris est légèrement pigmenté et qu’il existe une grave surcharge en cuivre[13].

Les hépatologues, les neurologues, les ophtalmologistes et les néphrologues, généralement en soins secondaires, seront probablement impliqués dans la confirmation du diagnostic, généralement posé lorsqu’une combinaison d’anneaux KF et d’un faible taux de céruloplasmine sérique (<0,1 g / L) est présente.

D’autres tests comprennent un cuivre urinaire sur 24 heures (> 1,6 micromol/24 heures), un cuivre « libre » sérique (12,0-25,0 micromol/L), un cuivre hépatique (> 4 micromol/g de poids sec) et d’autres tests de la fonction hépatique (par exemple, aminotransférase)[3].

Une biopsie du foie n’est requise que si les signes cliniques et les tests non invasifs ne confirment pas le diagnostic de MW[2].

Actuellement, le diagnostic reste basé sur le laboratoire et le facteur patient ; cependant, il y a un rôle émergent pour les tests génétiques dans le diagnostic des patients et des frères et sœurs. Des études génétiques moléculaires complètes utilisent l’ADN des cellules sanguines pour rechercher des modèles d’analyse afin d’établir si un frère ou une sœur du patient affecté est porteur du gène WD[4].

La figure 1 décrit les résultats potentiels du dépistage familial sur les parents au premier degré (frères et sœurs, parents et progéniture) du patient[3].

Traitement

L’amélioration des symptômes et la prévention des dommages aux organes sont les principaux objectifs du traitement de la MW ; cependant, cela signifie souvent que les patients ont besoin d’un traitement à vie, d’autant plus que l’arrêt du traitement peut entraîner des complications hépatiques aiguës[14]. Le traitement comprend des médicaments qui éliminent le cuivre tels que les agents chélateurs (par exemple la pénicillamine et la trientine) et le zinc, qui empêchent les intestins d’absorber le cuivre (voir tableau)[14–17].

Les directives de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL) recommandent que tous les patients symptomatiques atteints de la MW reçoivent un agent chélateur et que le zinc ne soit pas utilisé en monothérapie.[3]. La pénicillamine est généralement utilisée en première intention pour traiter les patients symptomatiques au Royaume-Uni ; cependant, il convient de noter qu’il n’est pas toléré chez environ un tiers des patients. La trientine est généralement recommandée en deuxième ligne chez les patients intolérants à la pénicillamine (voir Tableau)[3,14–17]. Des sels de zinc peuvent être utilisés ; cependant, il existe des preuves limitées que le zinc est efficace pour prévenir la progression de la maladie du foie lorsqu’il est utilisé seul[3].

La figure 3 présente les recommandations de traitement pour la prise en charge de la MW[18]. Les pharmaciens doivent aider les patients à gérer leur état, en leur fournissant des conseils sur leurs médicaments et en leur signalant des ressources utiles publiées par des organisations telles que le British Liver Trust.

Gestion à long terme

Conseils diététiques et d’hygiène de vie

Consommation modérée d’aliments à forte concentration de cuivre – tels que le chocolat, les crustacés, les noix, le foie et le soja – ainsi que la mise en place d’un système de purification de l’eau pour éviter de boire de l’eau qui aurait pu s’écouler dans des tuyaux en cuivre devrait être conseillé[18]. De plus, l’accumulation de cuivre dans le foie est connue pour produire des dommages liés au stress oxydatif.

La supplémentation en antioxydants en vente libre (par exemple, la vitamine E) peut être bénéfique ; cependant, aucune étude bien contrôlée n’a été réalisée pour fournir une recommandation fondée sur des preuves[18].

Les pharmaciens communautaires peuvent également conseiller les patients sur la façon de réduire leur consommation d’alcool et s’assurer qu’ils sont vaccinés contre des maladies, telles que l’hépatite virale, afin de réduire d’autres dommages au foie.[18].

Il est important que les patients maintiennent la fonction musculaire et gèrent efficacement les occurrences de contractures. Les pharmaciens communautaires peuvent fournir des informations sur les exercices de renforcement musculaire et de flexibilité et peuvent orienter les patients vers les physiothérapeutes et les ergothérapeutes locaux.

Pronostic

Les patients atteints de la MW ont un excellent pronostic, à condition qu’ils restent conformes au traitement et respectent les schémas thérapeutiques.

Les patients qui arrêtent le traitement présentent un risque élevé d’insuffisance hépatique fulminante ; par conséquent, il est recommandé de poursuivre le traitement à vie[18]. Les patients présentant des caractéristiques neurologiques devraient commencer à montrer une amélioration clinique six mois après le début du traitement anti-cuivre[18].

Les pharmaciens doivent être conscients et capables d’identifier en toute confiance les symptômes d’une maladie hépatique chronique (par exemple, ascite et encéphalopathie) et, si nécessaire, peuvent aider les patients en s’assurant que le traitement diurétique est optimisé, qu’une prophylaxie contre les infections est initiée et que le sel est limité par des ajustements alimentaires.