Master Genetic Switch produit des cellules ciliées distinctes dans l’oreille

La découverte d’un interrupteur génétique pourrait jouer un rôle déterminant dans la production de cellules ciliées mécanosensorielles de l’oreille interne qui meurent en raison du vieillissement, des bruits forts, de la chimiothérapie ou des antibiotiques, entraînant la surdité.

Une nouvelle étude chez la souris a découvert que le gène Tbx2 est un interrupteur régulateur principal qui déclenche la différenciation des cellules ciliées internes (IHC) par rapport aux cellules ciliées externes (OHC) dans les canaux cochléaires de l’oreille interne. Le vieillissement et les bruits forts provoquent principalement la mort des OHC, entraînant une perte auditive. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de reprogrammer des cellules existantes pour les développer en IHC ou en OHC.

Les résultats, publiés dans la revue Nature(“Tbx2 est un régulateur principal de la différenciation des cellules ciliées internes par rapport aux cellules ciliées externes”), a surmonté un obstacle majeur qui a empêché le développement des IHC et des OHC pour restaurer l’audition.

“Notre découverte donne le premier changement de cellule claire pour faire un type par rapport à l’autre”, a déclaré Jaime Garcia-Anoveros, PhD, professeur d’anesthésie, de neurologie et de neurosciences à la Northwestern University Feinberg School of Medicine et auteur principal de cette étude. “Il fournira un outil auparavant indisponible pour fabriquer une cellule ciliée interne ou externe.”

Actuellement, à un stade expérimental, l’étude permettrait de reprogrammer des cellules de soutien, en treillis parmi les cellules ciliées de l’oreille interne, pour devenir des cellules ciliées externes ou internes. “Nous pouvons maintenant comprendre comment fabriquer spécifiquement des cellules ciliées internes ou externes et identifier pourquoi ces dernières sont plus susceptibles de mourir et de provoquer la surdité”, a déclaré Garcia-Anoveros.

Les Centers for Disease Control (CDC) des États-Unis rapportent que la moitié de toutes les personnes de 75 ans et plus et un quart de toutes les personnes entre 65 et 74 ans ont une perte auditive invalidante aux États-Unis. Les chercheurs dans le domaine de la médecine régénérative peuvent produire une cellule ciliée artificielle, mais cela ne se différencie pas en IHC ou OHC nécessaires à l’audition.

Les OHC se développent dans l’embryon et ne se multiplient pas. Trois rangées d’OHC amplifient sélectivement les entrées auditives et une seule rangée d’IHC transmet les signaux auditifs au cerveau. Les OHC se gonflent et se dégonflent en réponse à la pression des ondes sonores et amplifient les ondes sonores entrantes pour que les IHC les transmettent.

“C’est comme un ballet. Les extérieurs s’accroupissent et sautent et soulèvent les intérieurs plus loin dans l’oreille », a déclaré Garcia-Anoveros. « L’oreille est un bel organe. Il n’y a pas d’autre organe chez un mammifère où les cellules sont positionnées avec une précision micrométrique. Sinon, l’audition ne se produit pas.

Des études antérieures ont impliqué deux gènes dans la différenciation spécifique des OHC, mais aucun gène n’a encore été identifié qui déclenche la différenciation des IHC. Un facteur de transcription appelé INSM1 agit dans l’embryon pour établir un destin d’OHC et empêcher les OHC de se transformer en IHC. Lorsque INSM1 est absent, les OHC embryonnaires expriment mal les gènes qui spécifient les IHC.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont montré que la suppression de Tbx2 des IHC embryonnaires entraîne l’expression de gènes OHC précoces tels que INSM1 et la transformation en OHC matures au lieu d’IHC. Lorsque INSM1 et Tbx2 sont tous deux absents dans l’embryon, seuls les OHC sont produits, indiquant que Tbx2 est nécessaire au changement anormal des OHC dépourvus d’INSM1 en IHC.

De plus, retirer Tbx2 des IHC après la naissance les transforme en OHC matures. Les auteurs ont également montré qu’une expression anormale de Tbx2 dans les OHC les transforme en IHC, indiquant que la Tbx2 est nécessaire et adéquate pour bifurquer la décision de lignée entre les IHC et les OHC et maintenir la différence tout au long du développement. Dans l’ensemble, l’expression de Tbx2 fait que la cellule devient un IHC et son absence, la cellule devient un OHC.

La capacité de produire spécifiquement un IHC ou un OHC nécessitera un cocktail de gènes, a déclaré Garcia-Anoveros. Les gènes ATOH1 et GF1 sont nécessaires pour fabriquer une cellule ciliée cochléaire à partir d’une cellule non ciliée. Ensuite, TBX2 doit être activé ou désactivé pour produire la cellule interne ou externe nécessaire, respectivement.

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