Le cancer du sein, le COVID-19 et l’autisme peuvent sembler sans rapport, mais ils partagent des liens surprenants. Certains des mêmes gènes qui sont mutés dans le cancer du sein sont également détournés par COVID-19, et certains autres gènes mutés dans le cancer sont également impliqués dans l’autisme.
Des points communs comme ceux-ci ont conduit Nevan Krogan, PhD, directeur de l’Institut des biosciences quantitatives de l’UCSF, à examiner en détail les effets d’une poignée de gènes qui semblent jouer un rôle démesuré dans un large éventail de maladies.
Ces effets dépendent des protéines, dont les gènes sont les modèles. Lorsqu’un gène est muté, sa protéine l’est aussi.
“Notre génome est relativement statique, mais les protéines ne le sont pas”, a déclaré Krogan. “Ils interagissent constamment avec d’autres protéines dans différents contextes qui changent avec le temps.”
De nombreuses conditions impliquent des dizaines de mutations, a-t-il ajouté. Voir le paysage complet de la maladie d’une personne signifie reconstituer comment chacune de ces protéines mutées y contribue.
Il y a plus de dix ans, Krogan a commencé à utiliser des approches quantitatives sophistiquées pour créer des «cartes cellulaires» qui comparent des milliers de ces interactions protéine-protéine, ou IPP, dans des cellules saines et malades à travers une gamme de mutations dans le cancer, l’autisme et les maladies infectieuses.
Il croit que se concentrer sur ces IPP peut élucider comment les mutations perturbent les fonctions cellulaires et découvrir des points d’entrée pour des traitements plus sûrs et plus efficaces.
Déjà, des collaborations entre Krogan et des chercheurs aux États-Unis et dans le monde ont révélé comment des mutations dans différents gènes brouillent parfois les mêmes voies cellulaires, éclairant les liens entre des maladies qui peuvent sembler très différentes au niveau génétique.
Dans d’autres cas, le même gène est impliqué dans plus d’une maladie : une mutation au point A peut contribuer au cancer, tandis qu’une mutation au point B peut créer une prédisposition à un trouble psychiatrique.
“Nous trouvons les talons d’Achille du génome”, a déclaré Krogan. “En allant au-delà de l’ADN et en examinant ces réseaux d’interaction protéique, nous sommes en mesure de connecter des points dont nous ne connaissions même pas l’existence auparavant.”
Cartographier le réseau
Pour trouver ces points et tracer les lignes entre eux, Krogan, avec ses collaborateurs, utilise ses cartes cellulaires pour voir exactement comment une mutation spécifique dans un gène particulier se traduit par des changements dans les interactions protéiques.
Un gène appelé PIK3CA, par exemple, est impliqué dans un pourcentage important de cancers, ainsi que dans l’autisme et d’autres troubles cérébraux. Il existe des centaines de mutations connues dans PIK3CA, chacune ayant un effet spécifique sur la machinerie protéique.
Krogan a catalogué non seulement comment chacune de ces mutations conduit à la maladie, mais aussi comment les différentes voies de PIK3CA se déroulent dans les cellules saines, lui permettant d’identifier l’intersection où chacune de ces mutations perturbe les interactions protéiques de la cellule.
La réalisation de cette approche granulaire implique de superposer de grands ensembles de données et de trouver des modèles qui identifient le moment moléculaire où un processus cellulaire tourne mal. Les équipes de Krogan utilisent la spectrométrie de masse pour peser les molécules de protéines et la combiner avec d’autres méthodes qui évaluent la structure de la protéine. Des techniques de calcul avancées sont nécessaires pour traiter l’énorme quantité de données impliquées.
Ces cartes peuvent aider à fournir un pronostic basé sur les protéines résultant des mutations trouvées dans les gènes d’un patient particulier ; aider les cliniciens à choisir un traitement plutôt qu’un autre; et révéler où un médicament pourrait être en mesure d’arrêter une maladie sans interférer avec d’autres fonctions cellulaires saines.
Une nouvelle vision de la maladie
Alors que certains chercheurs ont étudié les IPP associés à des mutations génétiques individuelles, Krogan a passé sa carrière à les étudier à grande échelle. “Il y a une grande valeur à regarder la situation dans son ensemble”, a-t-il déclaré. “Cela rend ces analyses exponentiellement plus puissantes.”
Krogan compare les cartes de protéines à une carte géographique générée par ordinateur. Vous pouvez effectuer un zoom arrière pour voir une grande zone, puis effectuer un zoom avant pour voir les détails locaux, puis effectuer un zoom arrière à nouveau pour mettre ces détails en contexte.
Être capable de voir ces différents niveaux de détail peut potentiellement aider les chercheurs à identifier les médicaments approuvés par la FDA qui pourraient être testés pour des applications inattendues, a déclaré Krogan. “Ces cartes cellulaires sont une toute nouvelle façon d’envisager la maladie et la découverte de médicaments.”
En fin de compte, l’objectif de Krogan est de permettre aux chercheurs d’appliquer l’intelligence artificielle à ces cartes, afin qu’ils puissent prédire le pronostic d’un patient et la meilleure combinaison de médicaments pour le traiter.
“Une fois que nous comprenons cette biologie sous-jacente, attaquer la maladie devient tellement plus simple”, a déclaré Krogan. “Nous sommes parfaitement positionnés pour construire ce pont du génome à la clinique pour toute une gamme de troubles.”
“Nous sommes à l’aube de si grandes choses.”