Percée bipolaire | École de médecine de Harvard

Le principal traitement du trouble bipolaire, le lithium, a été approuvé il y a un demi-siècle mais n’aide pas tous les patients et a des effets secondaires importants. Peu de progrès ont été réalisés dans la recherche de meilleures thérapies, en partie parce que les scientifiques ne comprennent pas pleinement comment la maladie survient ou exactement comment le lithium améliore les symptômes lorsqu’il fonctionne.

Une étude génétique impliquant des milliers de personnes atteintes de trouble bipolaire a révélé de nouvelles informations sur l’état des fondements moléculaires.

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Dirigé par des scientifiques de la Harvard Medical School et du Broad Institute du MIT et de Harvard, l’effort international identifie un gène appelé AKAP11 comme un facteur de risque important pour le trouble bipolaire et la schizophrénie.

Les résultats peuvent fournir des indices sur le fonctionnement du lithium, car la protéine AKAP-11 est connue pour interagir avec une voie moléculaire modifiée par le médicament.

Alors que de nombreuses variantes génétiques courantes de petits effets ont été découvertes, AKAP11 est le premier gène à avoir un effet important sur le risque de trouble bipolaire.

Les résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des causes de la maladie et des nouvelles thérapies potentielles. Ce résultat a déjà lancé de nouvelles études sur le trouble dans les cellules et les animaux, en mettant l’accent sur les mécanismes moléculaires qui peuvent conduire à l’identification de biomarqueurs pour associer les patients aux traitements et développer de nouvelles thérapies.

L’étude a été publiée en ligne en avril dans Génétique naturelle.

“Ce travail est passionnant car c’est la première fois que nous avons un gène avec des mutations à effet important pour le trouble bipolaire”, a-t-il déclaré. Steven Hyman, professeur de service émérite de l’Université de Harvard en cellules souches et biologie régénérative et directeur du Stanley Center for Psychiatric Research at the Broad. “Il s’agit d’une étape importante vers le type de recherche sur les mécanismes de la maladie qui, à travers l’histoire de la médecine, a garanti le succès des thérapies.”

Grande étude, grand effet

Le trouble bipolaire est un trouble de l’humeur grave et héréditaire qui touche environ 1 % des personnes et commence souvent au début de l’âge adulte. Une meilleure compréhension des racines biologiques de la maladie pourrait conduire à des thérapies plus efficaces susceptibles d’améliorer la qualité de vie.

Les scientifiques du HMS et de Broad se sont associés à des collègues du monde entier au sein du Bipolar Exome Consortium pour identifier les différences rares dans la séquence d’ADN qui modifient les protéines dans l’espoir d’en découvrir des ayant un impact important sur le risque de maladie.

Bien que des mutations rares surviennent chez une minorité de patients, le fort impact sur le risque de maladie signifie qu’elles peuvent éclairer les mécanismes biologiques à plus grande échelle.

Les chercheurs ont commencé par comparer les exomes, ou la partie codant pour les protéines du génome, d’environ 14 000 personnes atteintes de trouble bipolaire à 14 000 témoins sains. Ils ont découvert que les personnes atteintes de la maladie étaient plus susceptibles d’être porteuses de variantes génétiques entraînant des protéines anormalement tronquées et dysfonctionnelles. Certaines de ces variantes se trouvaient dans des gènes déjà connus pour être associés au risque de schizophrénie, une autre maladie mentale grave qui commence souvent après l’adolescence.

L’équipe a ensuite intégré les résultats de une étude à grande échelle menée par le consortium Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). Ils ont combiné les séquences d’exome de 24 000 personnes atteintes de schizophrénie qui ont participé à l’étude SCHEMA avec celles de 14 000 personnes atteintes de trouble bipolaire, et ont comparé les séquences à celles de témoins sains.

Cette analyse a révélé de rares variants tronquant les protéines dans le AKAP11 gène qui augmente plusieurs fois le risque de maladie, ce qui en fait le facteur de risque génétique le plus important trouvé pour le trouble bipolaire à ce jour.

“Le AKAP11 les variantes ne contribuent pas beaucoup au risque parmi la population dans son ensemble, mais la valeur réelle est ce qu’elles révèlent sur les racines de la maladie, et c’est pourquoi nous nous concentrons vraiment sur elles », a déclaré l’auteur principal Benjamin Nealeprofesseur agrégé de médecine HMS au Massachusetts General Hospital.

Neale est également directeur de la génétique au Stanley Center et codirecteur du programme de génétique médicale et des populations au Broad, où il est membre de l’institut.

L’équipe a découvert que le produit protéique de AKAP11 interagit avec une autre protéine appelée GSK3B, une cible moléculaire du lithium qui est un mécanisme potentiel d’efficacité. Ainsi, la découverte offre des indices intrigants sur les effets du lithium dans l’organisme qui pourraient éclairer l’action du lithium et conduire à l’identification d’autres cibles thérapeutiques.

Nouvelles variantes, nouveaux modèles

Explorer les effets moléculaires et comportementaux de la AKAP11 variantes génétiques découvertes dans l’étude, l’équipe crée actuellement des modèles cellulaires et animaux porteurs d’une forme altérée du gène. Ce sera la première fois que des scientifiques utiliseront des modèles de recherche hébergeant les mêmes variantes qui augmentent clairement le risque chez l’homme.

Les chercheurs étudient également si AKAP-11 ou l’un de ses partenaires moléculaires pourrait servir de biomarqueur de la maladie, pour aider au diagnostic ou aider à garantir que les futurs essais cliniques incluent les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie particulière.

L’équipe vise à découvrir plus de facteurs de risque génétiques pour le trouble bipolaire.

“Idéalement, nous aimerions trouver des variantes à risque sur l’ensemble du génome, ce qui nous donnera les meilleures chances de proposer des traitements pour tout le monde”, a déclaré Hyman. “C’est une première, et nous espérons trouver beaucoup plus de facteurs génétiques. Ça va demander beaucoup de séquençage d’exome, mais c’est très excitant. »

Duncan Palmer, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Neale, est le premier auteur de l’article.

Cette étude a été financée par la Stanley Family Foundation, Kent et Elizabeth Dauten, la Dalio Foundation et les National Institutes of Health.

Adapté d’un Communiqué de presse de l’Institut Broad.

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