Produits de variantes génétiques humaines Problèmes de type TDAH chez les souris

Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, le nombre estimé d’enfants diagnostiqués avec le TDAH, selon une enquête auprès des parents de 2016, est de 6,1 millions.


Les souris mutantes fournissent aux scientifiques un nouveau cadre neurobiologique pour comprendre les changements cérébraux observés chez les humains distraits porteurs d’une variante génétique commune dont la fréquence a été associée au trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Les scientifiques démontrent que les souris qui expriment la variante adoptent un phénotype inattentif similaire à celui observé chez l’homme.

L’étude, menée par des chercheurs de l’Université du Michigan en collaboration avec la Florida Atlantic University, la Temple University et le National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, National Institutes of Health, a utilisé des souris génétiquement modifiées pour examiner les effets neuronaux et comportementaux d’un variante du transporteur de choline (CHT). Des travaux antérieurs de l’équipe ont montré que la variante associée à une distractibilité accrue chez l’homme, bien que la question de savoir si la variante était elle-même causale de l’inattention n’était pas claire.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont effectué un seul changement dans le gène codant pour le CHT neuronal, puis ont recherché des changements physiologiques dans le cerveau, en se concentrant sur leur capacité à maintenir la production et la libération de la puissante acétylcholine chimique du cerveau, qui est synthétisée à partir de la choline.

Chez l’homme, la perturbation de la signalisation de l’acétylcholine altère sa capacité à filtrer les distracteurs et à effectuer des tâches exigeantes en matière de concentration. Une perte totale de la fonction CHT chez les souris et les humains entraîne une mort prématurée en raison du rôle joué par l’acétylcholine dans la contraction musculaire, en particulier les muscles qui contrôlent la respiration. Des réductions moindres de l’activité CHT permettent une croissance et des mouvements normaux, mais les souris présentant ces changements présentent une fatigue prématurée lorsqu’elles sont obligées de courir sur un tapis roulant. Les travaux de la nouvelle étude révèlent que les souris montrent également des signes de fatigue mentale.

Les résultats de l’étude, publiés dans
Le Journal des neurosciences

, indiquent que la variante du gène CHT, connue sous le nom de Val89, réduit le taux d’absorption de choline et la capacité à maintenir la production d’acétylcholine dans des conditions exigeant de l’attention, effets qui entraînent une diminution des performances cognitives lorsque les souris sont confrontées à des défis attentionnels. Les preuves issues des études sur la souris fournissent des preuves directes que Val89 entraîne une vulnérabilité accrue à la distraction et fournit une base mécaniste pour la diminution de l’activation du cortex frontal observée chez les humains exprimant Val89.

“Nos études sur la souris, ainsi que des études antérieures sur le comportement et l’imagerie cérébrale, indiquent qu’une seule copie de la variante est suffisante pour modifier la disponibilité de l’acétylcholine et ses effets cognitifs qui en résultent”, a déclaré Randy D. Blakely, Ph.D., co-auteur, directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute et professeur au FAU Schmidt College of Medicine. Voir les effets d’une seule copie de Val89 suggère que le transport de la choline peut être médié par une paire de protéines CHT de sorte qu’une copie fonctionnant mal peut avoir un impact sur la fonction normale de l’autre, conduisant à des effets plus forts que prévu en ayant simplement une copie compromise.

Cette découverte a déjà été rapportée chez des personnes atteintes d’un trouble neuromusculaire provoquant des mutations CHT, mais cela semble également être le cas pour la fonction cérébrale.

“Les souris Val89 manquent de flexibilité cognitive en réponse à un défi attentionnel”, a déclaré Eryn Donovan, auteur principal et étudiant diplômé au Département de psychologie de l’Université du Michigan. “Nos découvertes de ce modèle de souris suggèrent le potentiel d’une enquête plus complète sur les effets de la mutation CHT Val89 dans le cerveau ainsi que le développement de stratégies thérapeutiques pour ceux dont la signalisation de l’acétylcholine est perturbée.”

Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, le nombre estimé d’enfants diagnostiqués avec le TDAH, selon une enquête auprès des parents de 2016, est de 6,1 millions. Cette même enquête montre que 6 enfants sur 10 atteints de TDAH avaient au moins un autre trouble mental, émotionnel ou comportemental et 62 % prenaient des médicaments pour le TDAH. Bien que le TDAH survienne le plus souvent chez les enfants, il peut également être diagnostiqué à l’âge adulte.

« Nous pensons que le CHT Souris Val89 peut être un modèle précieux pour étudier le risque héréditaire de troubles cognitifs résultant d’un dysfonctionnement cholinergique », a déclaré Blakely. Nous pouvons maintenant mieux comprendre les effets cérébraux de la variante Val89 d’une manière qui ne peut pas être réalisée chez l’homme et peut-être conduire à de nouvelles façons de traiter les troubles associés à la signalisation cérébrale de l’acétylcholine qui apparaissent dans l’enfance, comme le TDAH, ou pendant le vieillissement. , comme pour la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer. »

En plus de nouvelles connaissances sur un facteur de risque potentiel de troubles psychiatriques et neurologiques, Martin Sarter, Ph.D., professeur de psychologie et de neurosciences à l’Université du Michigan et auteur communicant de l’étude, affirme que leurs découvertes expliquent pourquoi des humains en bonne santé exprimant cette variante génétique présentent des vulnérabilités attentionnelles robustes.

“Comme cette variante génétique est assez courante, survenant chez environ 9 à 10 % des humains, nous comprenons maintenant exactement comment cette variante influence les mécanismes cérébraux essentiels à l’attention”, a déclaré Sarter.

Les autres co-auteurs de l’étude sont Cassandra Avila, étudiante diplômée et Sarah Klausner, étudiante de premier cycle, Département de psychologie, Université du Michigan ; Vinay Parikh, Ph.D., professeur agrégé de psychologie et de neurosciences, Temple University; Maria Cristina Fenollar Ferrer, Ph.D., Laboratoire de génétique moléculaire, Section de génétique humaine, Institut national sur la surdité et autres troubles de la communication.

-FAU-

Leave a Comment