Résultats du précurseur de CBD dans les effets anti-épileptiques dans le modèle de souris Dravet

L’acide olivétolique, un précurseur du cannabidiol (CBD), a entraîné des effets protecteurs contre les crises induites par la fièvre dans un modèle murin du syndrome de Dravet, selon une étude.

Ces effets étaient comparables à ceux précédemment rapportés avec le CBD dans ce modèle, suggérant que l’acide olivétolique pourrait avoir le potentiel de réduire les crises de Dravet et d’autres troubles liés aux crises.

D’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la molécule et savoir si elle protège contre d’autres types de crises, ont noté les chercheurs.

L’étude, “L’acide olivétolique, un cannabinoïde précurseur de Cannabis sativa, mais pas l’ester méthylique de CBGA, présente un effet anticonvulsivant modeste dans un modèle murin du syndrome de Dravet“A été publié dans le Journal de la recherche sur le cannabis.

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La plante de cannabis, contenant plus de 140 cannabinoïdes naturels, a été utilisée pour traiter l’épilepsie et régulièrement prescrite par les médecins pour cette indication avant l’interdiction. Les cannabinoïdes sont des molécules messagères chimiques qui se lient aux récepteurs cannabinoïdes dans le cerveau et le corps, régulant plusieurs fonctions corporelles.

Epidiolex de GW Pharmaceuticals – une forme orale purifiée de CBD, le principal cannabinoïde non psychoactif de la plante de cannabis – a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour les crises associées au syndrome de Dravet et au syndrome de Lennox-Gastaut, un autre type d’épilepsie infantile sévère.

Cependant, l’utilisation continue de produits artisanaux à base de cannabis non réglementés, contenant souvent de faibles niveaux de CBD, pour le traitement de l’épilepsie soulève la question de savoir si d’autres cannabinoïdes peuvent avoir un plus grand potentiel anti-épileptique.

Une précédente étude menée par des chercheurs en Australie a montré que l’acide cannabigérolique (CBGA), un précurseur majeur du CBD, protégeait contre les crises spontanées et celles induites par des températures élevées (hyperthermie) dans un modèle murin de Dravet. Ces effets étaient supérieurs à ceux précédemment rapportés pour le CBD dans ce modèle.

Cependant, « une mauvaise pénétration cérébrale et une instabilité chimique du CBGA limitent son potentiel en tant que [anti-seizure] thérapie », ont écrit les chercheurs.

Maintenant, la même équipe a évalué si l’ester méthylique de CBGA – une version plus stable de CBGA – et l’acide olivétolique, un précurseur de CBGA, avaient de meilleures propriétés pharmacologiques et induites par l’anti-hyperthermie dans le même modèle de souris.

Il manquait à ces souris une copie du SCN1A gène, qui est muté dans la plupart des cas de Dravet, et a montré des caractéristiques clés de la maladie, telles que la sensibilité aux convulsions induites par l’hyperthermie ou aux convulsions fébriles.

Les animaux ont reçu de l’ester méthylique de CBGA ou de l’acide olivétolique à une dose de 10, 30 ou 100 mg/kg de poids corporel, similaire aux doses utilisées pour le CBGA dans l’étude précédente.

Les résultats ont montré que les deux molécules avaient une capacité limitée à atteindre le cerveau, l’ester méthylique de CBGA montrant une exposition cérébrale de 13 % et l’acide olivétolique de 1 %. Pourtant, la version stable de CBGA présentait une plus grande pénétrance cérébrale que GBGA (2%) dans l’étude précédente, ce qui suggère qu’elle pourrait conduire à des effets thérapeutiques plus importants.

Cependant, le traitement avec l’ester méthylique de CBGA “n’a eu aucun effet sur les crises induites par l’hyperthermie à aucune dose testée”, a écrit l’équipe.

En revanche, l’acide olivétolique a montré un effet anti-épileptique modeste mais significatif à une dose de 100 mg/kg. Plus précisément, il a augmenté le seuil de température que les animaux pouvaient supporter sans subir de crises induites par l’hyperthermie d’environ 0,4 C (0,72 F).

Cela était “comparable à l’augmentation du seuil de température d’environ 0,5 ° C provoquée par 100 mg / kg de CBD” dans une étude précédente utilisant le même modèle de souris, ont écrit les chercheurs.

Pourtant, il était inférieur à l’augmentation de près de 1 ° C du seuil de température précédemment obtenue avec le CBGA au même dosage.

D’autres analyses dans des cellules humaines cultivées en laboratoire ont montré que ni l’ester méthylique de CBGA ni l’acide olivétolique n’interagissaient avec deux cibles connues de CBGA pertinentes pour les crises – le récepteur 55 couplé aux protéines G et les canaux calciques de type T – suggérant que les avantages de l’acide olivétolique peuvent impliquer d’autres molécules. .

De futures études sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme d’action de l’acide olivétolique et s’il agit sur d’autres cibles pertinentes pour les crises communes au CBD et au CBGA, telles que les récepteurs GABAA, TRPV1 et les canaux sodiques voltage-dépendants.

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Les chercheurs ont noté qu’il est également possible que les effets anti-épileptiques de l’acide olivétolique soient induits par un métabolite actif, ou un sous-produit, de la molécule.

Plus de recherche “pourrait déterminer le profil métabolique de l’acide olivétolique et explorer des études dépendant du temps pour évaluer l’anticonvulsivant [anti-seizure] potentiel de métabolites possibles », a écrit l’équipe.

Il pourrait également “examiner si l’activité anticonvulsivante de l’acide olivétolique s’étend à d’autres modèles animaux d’épilepsie”, ont ajouté les chercheurs.

Les résultats suggèrent également qu’une région chimique spécifique, appelée fraction acide carboxylique, peut être importante pour les effets anti-épileptiques des cannabinoïdes, puisque le CBGA et l’acide olivétolique l’ont, mais pas l’ester méthylique du CBGA.

Cependant, cette région est très instable et serait responsable de la faible pénétrance cérébrale de ces molécules, présentant « un défi pour le développement de ces molécules ». [cannabinoids] en tant que produits pharmaceutiques traditionnels », ont écrit les chercheurs.

Les travaux futurs pourraient se concentrer sur les modifications chimiques potentielles pour améliorer les propriétés physicochimiques, la pénétrance cérébrale et la stabilité de ces cannabinoïdes, ont-ils ajouté.

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