Résumé: Les chercheurs ont identifié six prédicteurs qui peuvent aider à déterminer la bonne quantité de lithium pour traiter un patient atteint de trouble bipolaire.
La source: Institut Karolinska
Six prédicteurs pourraient aider à déterminer la quantité de lithium nécessaire pour traiter les patients atteints de trouble bipolaire, selon une vaste étude menée par des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède.
L’étude, publiée dans la revue La psychiatrie du Lancetidentifie également des marqueurs génétiques qui semblent influencer la rapidité avec laquelle le corps élimine le lithium de son système.
« Notre modèle pourrait déjà être utilisé pour prédire la quantité de lithium dont un patient atteint de trouble bipolaire aura besoin. Cela pourrait réduire le temps précieux consacré à trouver la bonne dose pour chaque patient, potentiellement avec un impact salvateur », déclare Martin Schalling, professeur au Département de médecine moléculaire et de chirurgie, Karolinska Institutet et auteur principal de l’étude.
Le lithium est l’un des traitements les plus importants pour les patients atteints de trouble bipolaire, une condition qui a été associée à un risque accru de suicide.
La substance chimique agit comme un stabilisateur de l’humeur et réduit les épisodes de dépression et de manie. La quantité nécessaire varie considérablement d’un individu à l’autre et il est essentiel de trouver la bonne dose pour chaque patient, car trop peut être toxique alors que trop peu est inefficace.
Pour minimiser le risque d’effets secondaires, les cliniciens ont tendance à initier le traitement à de faibles doses qui augmentent avec le temps, ce qui signifie qu’il peut s’écouler des mois avant que le traitement ait un effet.
Pour surmonter cela, les chercheurs ont longtemps cherché à trouver un modèle qui pourrait prédire la réponse à la dose chez les patients individuels.
Des études antérieures ont identifié des marqueurs tels que l’âge, le sexe et la fonction rénale comme prédicteurs possibles de la rapidité avec laquelle le corps élimine le lithium de son système (clairance du lithium), qui peuvent être utilisés pour déterminer la quantité nécessaire au quotidien. Cependant, la plupart des études ont été limitées par des échantillons de petite taille.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont examiné les dossiers de santé électroniques et les données de registre d’un total de 2 357 patients atteints de trouble bipolaire, ce qui peut représenter la plus grande taille d’échantillon pour ce type d’étude à ce jour. Les hommes et les femmes âgés de 17 à 89 ans ont été inclus, principalement d’ascendance européenne.
L’étude a trouvé des associations entre la vitesse de clairance du lithium et l’âge, le sexe, la fonction rénale (mesurée en eGFR), les concentrations sériques de lithium et les médicaments contenant des diurétiques et des substances ciblant le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui pourraient être utilisés pour traiter l’hypertension et d’autres conditions.
“Nos résultats suggèrent que les patients plus âgés, les femmes, les patients dont la fonction rénale est réduite et ceux qui prennent certains médicaments nécessitent des doses de lithium plus faibles. Fait intéressant, nous avons également découvert que la quantité de lithium prélevée et les concentrations de lithium dans le sang ne semblent pas être complètement proportionnelles, ce qui va un peu à l’encontre des idées reçues.
“Notre modèle basé sur ces prédicteurs expliquait environ 50 à 60 % de la variance de la clairance du lithium, ce qui est meilleur que les modèles précédents et pourrait être utilisé pour éclairer la décision de traitement”, déclare le premier auteur Vincent Millischer, chercheur postdoctoral au Département de biologie moléculaire. médecine et chirurgie, Karolinska Institutet, et interne en psychiatrie à l’Université de médecine de Vienne.
L’étude a également trouvé des associations entre une clairance du lithium plus faible et un locus génétique sur le chromosome 11 et pourrait également montrer que des variants génétiques affectant l’IMC et la fonction rénale étaient associés à la clairance du lithium.
Même si l’ajout des marqueurs génétiques n’a amélioré que marginalement la capacité prédictive du modèle, les chercheurs affirment qu’il ouvre la possibilité d’une médecine personnalisée dans le traitement du lithium à l’avenir.
« Ensuite, nous testerons notre modèle dans un essai clinique pour voir s’il peut réduire le temps nécessaire pour trouver la bonne quantité de lithium pour chaque patient », explique Martin Schalling.
“Si le résultat est positif, nous développerons une application numérique qui pourrait être utilisée par les psychiatres à l’avenir pour aider à évaluer la dose de lithium pour les patients atteints de trouble bipolaire.”
À propos de cette actualité de la recherche en psychopharmacologie
Auteur: Bureau de presse
La source: Institut Karolinska
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Recherche originale : Accès fermé.
“Améliorer la prédiction de la dose de lithium à l’aide de la pharmacocinétique et de la pharmacogénomique de la population : une étude d’association pangénomique de cohorte en Suède” par Martin Schalling et al. La psychiatrie du Lancet
Abstrait
Améliorer la prédiction de la dose de lithium à l’aide de la pharmacocinétique et de la pharmacogénomique de la population : une étude d’association pangénomique de cohorte en Suède
Arrière-plan
Le lithium est le traitement le plus efficace pour le trouble bipolaire, ce qui entraîne de puissants effets de prévention du suicide. Cependant, la marge thérapeutique du lithium est étroite et l’initiation du traitement nécessite une titration individuelle pour tenir compte de la variabilité interindividuelle. Notre objectif était d’améliorer la prédiction de la dose de lithium à l’aide de données cliniques et génomiques.
Méthodes
Nous avons réalisé une étude pharmacocinétique de population suivie d’une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS), incluant deux cohortes cliniques suédoises. Les participants de la cohorte 1 provenaient de cliniques externes spécialisées de l’hôpital Huddinge, à Stockholm, en Suède, et les participants de la cohorte 2 ont été identifiés à l’aide du registre national suédois de qualité pour le trouble bipolaire (BipoläR). Les patients ayant reçu une dose de lithium correspondant à au moins un comprimé de sulfate de lithium (6 mmol) par jour et ayant des concentrations plasmatiques de lithium cliniquement pertinentes ont été inclus dans l’étude.
Voir également
Données sur l’âge, le sexe, le poids corporel, la taille, la concentration de créatinine, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), la préparation de lithium, le nombre de comprimés de lithium par jour, la concentration sérique de lithium et les médicaments affectant la fonction rénale (antihypertenseurs C09, C03 [except C03D] les diurétiques à rétention de sodium et les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ont été obtenues rétrospectivement à plusieurs reprises lorsque cela était possible à partir des dossiers de santé électroniques, de BipoläR et du registre suédois des ordonnances.
Le temps médian entre les points temporels était de 1 · 07 ans pour la cohorte 1 et de 1 · 09 ans pour la cohorte 2. Le principal résultat d’intérêt était le logarithme naturel de la clairance corporelle totale du lithium (CLlin) associés aux variables cliniques.
Les effets résiduels après prise en compte de l’âge et du sexe, représentant les effets au niveau individuel (CLLi, âge / sexe), ont été utilisées comme variable dépendante dans une GWAS.
Résultats
2357 patients ayant reçu du lithium (1423 femmes [60·4%] et 934 hommes [39·6%]; âge moyen 53 · 6 ans [range 17–89], principalement d’origine européenne) ont été inclus et 5627 points de données ont été obtenus. Âge (écart expliqué [R2]: R2cohorte1= 0 · 41 et R2cohorte2= 0 · 31 ; les deux p <0 · 0001), le sexe (R2cohorte1= 0 · 0063 [p=0·045] et R2cohorte2= 0 · 026 [p<0·0001]), DFGe (R2cohorte1= 0 · 38 et R2cohorte2= 0 · 20 ; les deux p <0 · 0001), co-médication avec des diurétiques (R2cohorte1= 0 · 0058 [p=0·014] et R2cohorte2= 0 · 0026 [p<0·0001]), et des agents agissant sur le système rénine – aldostérone – angiotensine (R2cohorte1= 0 · 028 et R2cohorte2= 0 · 015 ; les deux p <0 · 0001) étaient des prédicteurs cliniques de CLlin.
Notamment, une association entre CLlin et le lithium sérique a été observé, avec une CL plus faiblelin étant associé à un taux sérique élevé de lithium (R2cohorte1= 0 · 13 et R2cohorte2= 0 · 15 ; les deux p <0 · 0001). Dans un GWAS de CLLi, âge / sexeun locus était associé à un changement de CLlin (rs583503; β = –0 · 053 [95% CI –0·071 to –0·034]; p<0 · 00000005).
Nous avons également trouvé un enrichissement des associations avec des gènes exprimés dans la moelle (p = 0 · 0014, FDR corrigé = 0 · 04) et le cortex du rein (p = 0 · 0015, FDR corrigé = 0 · 04), ainsi que associations avec les scores de risque polygénique pour le DFGe (seuil de valeur p : 0 · 05, p = 0 · 01), l’indice de masse corporelle (seuil de valeur p : 0 · 05, p = 0 · 00025) et l’azote uréique du sang (valeur p seuil : 0 · 001, p = 0 · 00043). Le modèle basé sur six prédicteurs cliniques a expliqué 61 · 4% de la variance de CLlin dans la cohorte 1 et 49 · 8 % dans la cohorte 2.
L’ajout de marqueurs génétiques n’a pas conduit à une amélioration majeure des modèles : au sein du sous-échantillon d’individus génotypés, la variance expliquée n’a augmenté que de 59 · 32 % à 59 · 36 % dans la cohorte 1 et de 49 · 21 % à 50 · 03 % dans cohorte 2 en incluant rs583503 et les quatre premières composantes principales.
Interprétation
Les prédicteurs de notre modèle pourraient être utilisés cliniquement pour mieux guider le dosage du lithium, raccourcir le temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques, améliorant ainsi les soins. Identification du premier locus génomique et PRS à associer au CLlin introduit la possibilité d’une médecine individualisée dans le traitement du lithium.
Le financement
Stanley Medical Research Institute, Swedish Research Council, Swedish Foundation for Strategic Research, Swedish Brain Foundation, Swedish Research Council, Söderström-Königska Foundation, Bror Gadelius Minnesfond, Swedish Mental Health Fund, Karolinska Institutet and Hospital.