Les tests de séquençage de l’ADN qui recherchent des mutations dans les gènes associés au cancer sont devenus la norme de soins dans les principaux centres, y compris au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). Le test de MSK, appelé MSK-IMPACT ™, peut détecter des mutations dans plus de 500 gènes liés au cancer. Ces informations peuvent affiner les diagnostics et aider les médecins à déterminer si un médicament disponible pourrait bénéficier à un patient particulier, en fonction du profil génétique de la tumeur.
Cette approche par panel de gènes du cancer fonctionne très bien pour les adultes atteints de types courants de cancer, comme le cancer du sein, colorectal, du poumon et de la prostate. Mais pour les enfants et les jeunes adultes, dont les tumeurs ont tendance à être rares, ces tests de panel n’ont pas été aussi utiles pour associer les patients aux thérapies appropriées. En effet, comme les chercheurs commencent à s’en rendre compte, les mutations à l’origine des tumeurs chez les jeunes patients ont tendance à être différentes.
“Les cancers adultes sont généralement causés par une accumulation permanente de mutations dues à l’exposition à des choses comme la lumière du soleil, la fumée de cigarette et les cancérigènes dans l’alimentation”, explique le médecin-chercheur Andrew Kung, qui est président du département de pédiatrie à MSK et qui étudie le causes moléculaires des cancers de l’enfant. “Ces mutations sont généralement ce qu’on appelle des mutations ponctuelles – où une seule lettre d’ADN est modifiée dans un gène.”
“Avec les cancers pédiatriques”, poursuit-il, “les mutations motrices ont tendance à être des changements structurels affectant des sections entières de chromosomes. Ceux-ci sont souvent situés en dehors des limites des gènes cancéreux connus, où ils ne sont pas détectés par les tests existants. »
Pour mieux visualiser ces variantes structurelles, les chercheurs ont besoin d’un moyen de lire non seulement les changements apportés à l’orthographe de «mots» particuliers ou de gènes du cancer, mais également l’organisation de ces mots dans le contexte des paragraphes et des chapitres. C’est ce que fournit une technique appelée séquençage de l’ADN et de l’ARN du génome entier, et le Dr. Kung et ses collègues pensent que cela peut faire une différence significative dans la prise en charge des enfants atteints de cancer.
Un tel séquençage du génome entier est disponible depuis environ 10 ans, mais le prix élevé et le temps qu’il faut pour analyser et interpréter de si grandes quantités de données ont empêché ce type de séquençage d’avoir un impact significatif sur les soins contre le cancer. Maintenant, avec la baisse du coût du séquençage du génome entier – il coûtera bientôt moins de 1 000 $ par génome – Dr. Kung, Elli Papaemmanuil, oncologue informatique MSK, et leurs collègues ont réfléchi à la manière d’utiliser ces informations en clinique au profit des patients.
“Tout le monde s’accorde à dire que le séquençage du génome entier deviendra éventuellement le test de diagnostic incontournable pour profiler les tumeurs”, déclare le Dr. Papaemmanuil. “Mais plusieurs obstacles se sont dressés sur le chemin.”
Tout le monde s’accorde à dire que le séquençage du génome entier deviendra éventuellement le test de diagnostic incontournable pour profiler les tumeurs. Mais plusieurs obstacles se sont dressés sur le chemin.
Le plus important, dit-elle, est de pouvoir donner un sens à la grande quantité de données provenant du séquençage des milliards de lettres d’ADN constituant un génome entier – en identifiant et, par conséquent, en transmettant les informations cliniquement pertinentes aux médecins dans un délai qui pourrait aider à la prise de décision en matière de soins.
Or, dans un article publié le 18 mai 2022, dans la revue Communication Nature, Drs. Papaemmanuil et Kung et leurs collègues rendent compte des performances d’une plate-forme de séquençage du génome entier qui, selon eux, résout ces problèmes.
“Nous montrons qu’il est possible pour une seule institution, en utilisant notre plateforme, de fournir des informations pertinentes aux cliniciens en une semaine environ”, dit-elle. “C’est beaucoup plus rapide – de quelques semaines – que les approches existantes.”
Faire une différence pour les enfants et les adolescents
Dans leur article, les chercheurs rapportent les résultats de l’utilisation de leur approche de séquençage sur 114 patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes atteints de tumeurs solides, et comparent ces résultats avec ceux obtenus à partir de MSK-IMPACT.
Ils ont découvert que leur approche identifiait au moins une variante oncogénique supplémentaire associée au cancer chez 54 % des patients (62 sur 114), par rapport à MSK-IMPACT. Parmi ceux-ci, 33 patients avaient un ou plusieurs résultats qui étaient d’une pertinence clinique directe.
Dans un cas, les informations génétiques supplémentaires ont conduit les médecins à mettre un patient de 13 ans sous un médicament d’immunothérapie qui a provoqué une rémission complète de son carcinome corticosurrénalien réfractaire.
Alex Kentsis, chercheur sur les tumeurs pédiatriques à MSK qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré que cette approche de séquençage du génome entier « améliore non seulement considérablement la précision du diagnostic des patients atteints de divers cancers, mais aussi, pour la première fois, permet la détection clinique de des types spécifiques de réarrangements génétiques tumoraux qui prédominent et causent de nombreux cancers chez les enfants et les jeunes adultes. »
Dr. Papaemmanuil note que ce test peut avoir un avantage supplémentaire pour les patients présentant une quantité importante de cancer dans leur corps. “Il est possible de dériver un profil tumoral du génome entier à partir d’un échantillon de sang”, dit-elle. “Ce serait un avantage lorsque la tumeur d’un patient se trouve dans un endroit difficile à biopsier, comme le cerveau.”
Le test est proposé aux patients traités dans le service de pédiatrie.
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Pas encore un remplacement pour d’autres tests
Les chercheurs soulignent que la nouvelle plate-forme ne remplace pas actuellement les tests basés sur des panels, tels que MSK-IMPACT, qui fonctionnent bien pour capturer les mutations pertinentes chez les patients adultes atteints de tumeurs courantes – et ont fait une différence dans leurs résultats.
“Ce que nous essayons de faire, c’est d’apporter une approche plus globale aux patients pédiatriques et aux autres personnes atteintes de cancers rares, dont une minorité bénéficie de tests basés sur des panels”, explique le Dr. Kung. “Nous voulons rendre la médecine de précision plus inclusive et une possibilité pour chaque patient atteint de cancer.”
Les auteurs de l’étude affirment que les avantages pour les patients pédiatriques sont si convaincants que ce type de test est désormais mis à la disposition de tous les patients pédiatriques de MSK grâce à un financement philanthropique. Afin que les patients en dehors de MSK puissent également en bénéficier, MSK a concédé sous licence la technologie à une société, Isabl Inc., qui la développera et la mettra à la disposition d’autres centres de cancérologie et hôpitaux.
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