Une étude explore la relation entre la génétique, les protéines et le risque de maladie

Une étude vieille de près de 40 ans est à la base d’une nouvelle recherche collaborative révolutionnaire identifiant la relation entre la génétique, les protéines et le risque de maladie, tout en mettant en lumière les disparités raciales en matière de santé dans le processus.

La nouvelle étude, dont les résultats ont été publiés dans un article en Génétique naturelle, a fourni une mine d’informations qui permettront à la communauté des chercheurs de tester la manière dont les protéines affectent les résultats pour la santé, tels que le risque de développer divers types de cancer ou de maladies cardiaques ou de contracter le COVID-19. Les travaux pourraient également mener au développement ou à la réaffectation de médicaments thérapeutiques pour traiter des maladies humaines. Les chercheurs espèrent que l’étude augmentera la compréhension de la base génétique de la maladie, en particulier parce que la diversité des participants à l’étude débloquera de nouvelles informations sur les liens entre les protéines et la maladie.

Les préparatifs de cette étude approfondie remontent au milieu des années 1980, lorsque l’étude sur le risque d’athérosclérose dans les communautés a été lancée avec Josef Coresh du département d’épidémiologie de la Bloomberg School of Public Health en tant que chercheur principal. ARIC, pour lequel Johns Hopkins est un centre de terrain clé, a étudié les causes de l’athérosclérose – une maladie caractérisée par l’accumulation de graisses, de cholestérol et d’autres substances dans les parois des artères – et a mesuré comment les facteurs de risque cardiovasculaire, les soins médicaux et les résultats varient selon la race, le sexe, le lieu et le moment.

L’étude était remarquable de deux manières essentielles : elle a suivi des individus pendant des décennies, en collectant des échantillons biologiques à intervalles réguliers ; et il comprenait des Américains d’ascendance européenne ainsi que des Américains d’ascendance africaine. À partir de 1987, plus de 10 000 participants ont régulièrement reçu des examens physiques et des appels téléphoniques de suivi pour maintenir le contact et évaluer l’état de santé de la cohorte. Les données recueillies comprennent les antécédents médicaux, les données démographiques, les comportements de santé et les informations génétiques des participants. L’étude ARIC est devenue une ressource précieuse, ayant donné lieu à plus de 2 500 publications à ce jour. De nombreux projets de recherche indépendants ont utilisé les données ARIC pour une gamme de sujets, notamment l’étude des maladies cardiaques, des maladies rénales, du diabète et du déclin cognitif.

Lorsque Nilanjan Chatterjee, professeur émérite Bloomberg de biostatistique et d’épidémiologie génétique, a appris par des étudiants diplômés qu’il co-conseillait avec Coresh que l’ARIC collectait également les données protéomiques des participants – des informations sur les protéines présentes dans les organismes – il a réalisé l’immense potentiel inexploité de cette ressource. .

Légende: Nilanjan Chatterjee

Image crédit: CHRIS HARTLOVE

Les protéines jouent un rôle central dans de nombreuses fonctions biologiques, soutenant la structure, la fonction, la régulation et la réparation des organes, des tissus et des cellules. Les protéines soutiennent la contraction musculaire et le mouvement, par exemple. Ils transmettent des signaux pour coordonner les processus entre différents organes et déplacer les molécules essentielles dans le corps. Les anticorps qui soutiennent la fonction immunitaire, les hormones qui aident à coordonner la fonction corporelle et les enzymes qui effectuent des réactions chimiques telles que la digestion sont toutes des protéines. Étant donné que les protéines contrôlent de nombreux mécanismes essentiels à la santé d’un organisme, les maladies peuvent souvent trouver leur origine dans des mutations dans les protéines.

La protéomique, l’analyse systémique des protéines, rassemble des informations sur le protéome, l’ensemble complet des protéines produites par une cellule, un organe ou un organisme donné. Il relève d’une classe de disciplines collectivement appelées omiques, qui visent à caractériser collectivement les groupes de molécules biologiques qui se traduisent par la structure, la fonction et la dynamique d’un organisme. D’autres exemples d’études omiques comprennent la génomique, l’étude de l’information génétique complète d’un organisme; l’épigénomique, l’étude de la structure de support du génome ; et la transcriptomique, l’étude de l’ensemble de toutes les molécules d’ARN.

“ARIC est une source de données incroyablement unique, à la fois en raison de la quantité de données génétiques, protéomiques et autres données omiques dont ils disposent sur un si grand nombre d’individus à l’étude, et en raison de son inclusion d’individus d’ascendance européenne et africaine”, déclare Chatterjee. . “De nombreuses études sur les omiques manquent complètement de données sur l’ascendance diversifiée. L’ARIC disposait d’une multitude de données protéomiques qui n’avaient pas été analysées, nous étions donc très heureux de profiter de cette incroyable ressource à notre disposition ici même à Johns Hopkins.”

Pour leur étude, les chercheurs ont d’abord analysé les variantes génétiques qui sont en corrélation avec les niveaux de protéines chez les individus afin d’identifier les locus de traits quantitatifs des protéines, ou pQTL, une partie de l’ADN. Ils ont ensuite développé des modèles basés sur l’apprentissage automatique qui peuvent prédire des informations sur les protéines d’un individu – des informations qui ne sont pas toujours collectées – sur la base d’informations génétiques, qui sont souvent plus accessibles dans les études à grande échelle.

“Pour mieux servir tous les patients, la diversité dans les études en omique est impérative.”

Nilanjan Chatterjee

Professeur émérite Bloomberg de biostatistique et d’épidémiologie génétique

Ce modèle permettra à son tour aux scientifiques d’identifier les liens entre les niveaux de certaines protéines dans un organisme et son risque de maladie correspondant. Savoir quelles protéines cibler afin de prévenir le développement d’une maladie est crucial pour développer de nouvelles thérapies médicamenteuses ou réorienter les thérapies médicamenteuses existantes, car de nombreux médicaments agissent en ciblant les protéines de l’organisme.

Pour démontrer le fonctionnement du modèle, l’équipe l’a appliqué à des études d’association à l’échelle du protéome pour deux traits liés : la goutte, une forme courante d’arthrite, et son biomarqueur étroitement lié, l’acide urique. Les résultats ont montré qu’un médicament existant pouvait être réutilisé pour lutter contre la goutte.

“Les innovations ‘Omics’ ont rendu les collaborations multidisciplinaires nécessaires, passionnantes et productives”, déclare Coresh. “L’expérience vécue de plus de 10 000 participants de la cohorte ARIC, combinée à des données sur près de 5 000 niveaux de protéines dans leur sang, a permis le développement d’outils largement applicables à la santé et aux maladies humaines. Nous avons déjà vu plus d’une demi-douzaine de nouvelles investigations utilisant les outils et les méthodes seront encore plus largement applicables. »

Pour Chatterjee, les modèles puissants de l’étude et les résultats perspicaces soulignent l’importance d’utiliser diverses populations dans les études génétiques et omiques.

“Les populations africaines en particulier ont beaucoup plus de variations génétiques parce que la population est plus âgée”, explique Chatterjee. “L’exclusion des personnes d’ascendance africaine signifie que nous manquons une grande partie des variations génétiques et de leur impact sur la santé. Prendre les résultats d’une étude d’association à l’échelle du génome réalisée uniquement avec des individus d’ascendance européenne et essayer d’appliquer les résultats à d’autres populations ne “ne fonctionne pas bien pour comprendre le risque de maladie, ce qui n’est pas surprenant. Pour mieux servir tous les patients, la diversité des études sur les omiques est impérative.”

“L’expérience vécue de plus de 10 000 participants de la cohorte ARIC, combinée à des données sur près de 5 000 niveaux de protéines dans leur sang, a permis le développement d’outils largement applicables à la santé et aux maladies humaines.”

Josef Corech

Épidémiologiste et investigateur principal de l’étude ARIC

En outre, l’équipe a constaté que les informations recueillies auprès des populations d’ascendance africaine ajoutaient une valeur incroyable pour l’interprétation des résultats de l’ensemble des participants à l’étude.

“Parce que les populations européennes sont plus récentes, leurs gènes sont plus confus – de nombreuses variantes se rejoignent toujours, et il est difficile de déterminer quelle variante génétique est causalement liée à un trait”, explique Chatterjee. “Les populations africaines sont plus âgées et, sur plusieurs générations, le lien étroit entre les variantes s’est rompu et il devient possible d’identifier les variantes les plus susceptibles d’être la variante causale d’un trait.”

Pour l’avenir, pour Chatterjee, un aspect passionnant de ce projet était l’immense potentiel d’impact de ces modèles. Chatterjee espère qu’une approche multi-omique dans une étude multi-ascendance débloquera une compréhension plus complète de la base génétique de la maladie complexe et comment cette base génétique se pose. Les prochaines étapes peuvent inclure le développement et l’amélioration de modèles statistiques et d’apprentissage automatique pour combiner des données provenant de populations d’ascendances multiples, des données d’autres types d’études -omiques et l’extension de l’analyse à des variantes rares.

Les auteurs soulignent que l’étude ne serait pas possible sans les solides partenariats et collaborations à travers Johns Hopkins et au-delà, y compris l’analyse sophistiquée des données menée par le doctorant du Département de biostatistique Jingning Zhang et le boursier postdoctoral Diptavo Dutta.

Compte tenu de la nature collaborative de l’entreprise, il était important pour l’équipe de mettre les ressources et les modèles qu’elle avait développés à la disposition des autres. Ils ont rendu les modèles disponibles en ligne.

“N’importe qui peut télécharger ces modèles pour les utiliser dans sa propre étude afin de tester l’effet des protéines sur les traits qu’il étudie”, explique Chatterjee. “Notre travail a déjà généré des idées pour de nombreuses études de suivi utilisant des données protéomiques, et il a été passionnant de voir qu’en fait, les gens ont déjà commencé à utiliser les modèles dans leurs propres études d’association de protéines.”

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