Une étude explore le rôle de l’édition d’ARN médiée par APOBEC dans la forme physique du SRAS-CoV-2

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un coronavirus enveloppé avec un génome à ARN simple brin. Le SRAS-CoV-2 présente une variabilité génétique modérée, en raison du mécanisme de correction automatique intégré dans leur ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRP), qui inverse les erreurs lors de la réplication et de la transcription.

Étude : Les rôles de l’édition d’ARN médiée par APOBEC dans les mutations, la réplication et la forme physique du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : CROCOTHERIE/Shutterstock

Les deux principales sources de mutations virales du SRAS-CoV-2 sont les erreurs aléatoires spontanées qui ne sont pas affectées par le mécanisme de relecture de la RdRP et les mutations du génome viral qui sont médiées par des facteurs de l’hôte.

Arrière-plan

Des preuves récentes suggèrent des fréquences plus élevées de modèles mutationnels avec des signatures spécifiques par opposition aux variations génétiques aléatoires. Ces résultats indiquent que les mutations induites par les facteurs de l’hôte sont cruciales pour façonner la sortie mutationnelle de l’ARN viral. Pendant ce temps, les mutations d’évolution déterminent le résultat et l’évolution de l’ARN génomique viral.

Les protéines APOBEC appartiennent à une famille de cytosine désaminases ; ceux-ci désaminent la cytosine en uracile (Cto-U) et s’engagent dans une variété de processus biologiques, par exemple – l’immunité innée et adaptative contre les agents pathogènes viraux.

Les sous-familles APOBEC3 A3A à A3H, entravent les virus à ADN et à ARN. Les variantes mutationnelles du SRAS-CoV-2 présentent un taux de mutation Cto-U très élevé – qui est probablement dû à l’édition de l’ARN par les APOBEC hôtes.

L’étude

Une nouvelle étude publiée sur Place de la Recherche * Le serveur de préimpression a étudié si les protéines APOBEC peuvent modifier directement la séquence d’ARN du SRAS-CoV-2 pour générer des mutations C-to-U. Ici, les effets de telles mutations sur la réplication virale et la production de descendance virale ont également été évalués dans un système expérimental.

Cet article est le premier à rapporter des preuves expérimentales de modifications de l’ARN du SRAS-CoV-2 par APOBEC3A, APOBEC1 et APOBEC3G – pour produire des mutations C-to-U.

La vaccination raccourcie et l’utilisation de médicaments antiviraux ont imposé une pression de sélection supplémentaire sur les nouveaux mutants du SRAS-CoV-2, et par conséquent, la résistance aux médicaments et les mécanismes d’évasion immunitaire sont susceptibles de se développer dans les variantes à venir. Les résultats de cette étude ont décrit que les enzymes APOBEC – A1 + A1CF, A3A et A3G, peuvent éditer des ARN SARS-CoV-2 spécifiques et peuvent conduire à des mutations qui améliorent la réplication virale et la forme physique.

Résultats

Dans cette étude, l’édition C-to-U sur des segments d’ARN SARS-CoV-2 sélectionnés par A1 + A1CF, A3A et A3G a été examinée par un test d’édition APOBEC-ARN.

Les trois APOBEC testés ont montré des taux d’édition variés à différents sites d’ARN sur les transcrits d’ARN sélectionnés. Les résultats ont précisé que A1 plus et A1CF pouvaient modifier efficacement la série de motifs AC de l’ARN viral.

C dans le motif AC a démontré un taux de mutation élevé dans le SRAS-CoV-2 et le virus de la rubéole. Alors que A3A présentait un motif dinucléotide UC. Cependant, des structures d’ARN supplémentaires autour des motifs UC et AC doivent être cruciales pour déterminer l’édition efficace des sites UC ou AC.

Il a été constaté que certaines cibles d’ARN avec des structures tige-boucle étaient préférées pour l’édition par l’A3A et l’A1. De plus, A3A et A1 + A1CF sont exprimés dans les cellules et organes humains infectés par le SRAS-CoV-2, mais pas A3G. Par conséquent, l’application pratique de A3A et A1 + A1CF pour éditer le génome de l’ARN viral est réalisable.

L’expression d’A3A est stimulée par l’infection par le SRAS-CoV-2, qui se produit dans les cellules épithéliales pulmonaires. D’autre part, A1 (y compris les cofacteurs – A1CF et RBM47) est exprimé dans le tractus gastro-intestinal inférieur ou le foie. Les variants du SARS-CoV-2 ont montré des mutations du motif AC plus élevées que celles du motif UC.

De nombreuses mutations AC-to-AU du SARS-CoV-2 peuvent être initiées par l’édition médiée par A1 + A1CF dans les cellules hôtes infectées.

L’édition AC vers AU nécessite le cofacteur A1CF. Les deux cofacteurs de A1 ont démontré des interactions avec l’ARN viral. Par conséquent, ces cofacteurs peuvent utiliser A1 pour cibler l’ARN viral dans les cellules hôtes infectées.

Cette expérience a également analysé l’influence des trois APOBEC sur la réplication virale et la production de descendance. Les résultats ont montré que l’activité désaminase de l’A3A renforce l’effet proviral en plus de l’impact supposé indépendant de la désamination.

Bien qu’une majorité des mutations C-to-U détectées seront probablement perdues, quelques-unes qui améliorent la survie du virus seront sélectionnées et généreront de nouvelles souches. On peut émettre l’hypothèse que le SRAS-CoV-2 pourrait évoluer à travers la défense mutationnelle APOBEC.

Il a été démontré que le SRAS-CoV-2 utilise les mutations médiées par A3A à son avantage. On observe que depuis l’année 2020, une majorité de mutations à UC241 (parmi les mutations C-à-U) ont été sélectionnées pour une meilleure aptitude virale. La mutation UC241 en UU241 confère probablement au virus une meilleure forme physique.

En outre, l’édition de l’ARN ou de l’ADN de l’hôte par WT A3A augmente éventuellement la réplication de l’ARN viral et la production de descendance virale.

Une énorme pression de sélection est imposée au virus en raison de sa circulation continue parmi les individus non vaccinés et vaccinés et de l’utilisation de médicaments antiviraux. Ainsi, les résultats peuvent aider à prédire les nouvelles variantes préoccupantes et l’émergence de mutants résistants aux médicaments.

* Avis important

Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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