Vaccinia virus MacGyvers un outil de fortune pour

Au lieu de s’appuyer sur les mécanismes de réparation de la cellule, le virus de la vaccine MacGyvers un outil de réparation de l’ADN qu’il utilise déjà pour copier l’ADN, rapporte une équipe de chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) dans le Journal de virologie. Le blocage de cet outil – une enzyme connue sous le nom de polymérase – perturbe immédiatement la capacité du virus à copier et à réparer l’ADN, exposant un talon d’Achille qui pourrait être ciblé par un traitement.

“Pour le virus de la vaccine, la polymérase est un Sawzall – un outil que vous pouvez utiliser pour tout”, a déclaré Paula Traktman, Ph.D., auteure principale de l’article et doyenne du Collège des études supérieures du MUSC, qui a étudié le virus. pendant des décennies. “Les virus ont des chromosomes plus petits, et ils ont donc évolué pour pouvoir utiliser leurs outils pour différentes choses.”

“C’est comme le couteau suisse du virus”, a déclaré Conor Templeton, Ph.D. auteur principal de l’article, qui était candidat prédoctoral au laboratoire Traktman pendant l’étude et a depuis terminé son doctorat. “C’est une protéine impliquée dans la réplication ou la copie de l’ADN, mais elle semble également être impliquée dans la réparation.”

Ces découvertes scientifiques fondamentales détaillées sur la façon dont les virus copient et réparent leur ADN ont ouvert la voie à des thérapies antivirales révolutionnaires au cours des 20 dernières années, a déclaré Traktman.

“Les médicaments antirétroviraux contre le VIH ont été fabriqués grâce à une analyse très minutieuse des protéines essentielles du virus, ce qui a conduit à des médicaments qui en ont fait une maladie chronique”, a-t-elle déclaré. « Un traitement curatif de l’hépatite C a été rendu possible grâce à une analyse minutieuse des protéines essentielles au virus. Plus nous en savons sur les ennemis, meilleures sont les armes que nous pouvons développer contre eux. »

De meilleures thérapies pour les virus de la variole sont certainement nécessaires. Le virus de la vaccine est un proche parent du virus responsable de la variole et a été utilisé dans le vaccin qui l’a éradiqué avec succès à la fin du 20^e siècle. Bien que la variole ne se produise plus naturellement, la menace qu’elle pourrait être utilisée comme arme biologique demeure, et actuellement, il n’y a qu’un seul agent antiviral approuvé contre elle. D’autres virus de la variole, notamment le monkeypox, continuent d’affliger les humains et peuvent être mortels.

La vaccine est un gros virus à ADN composé d’environ 200 gènes, et son approche de la survie diffère nettement de celle des virus à ARN plus petits et plus agiles, comme celui qui cause le COVID-19. Les virus à ARN mutent rapidement pour dépasser le système immunitaire de l’organisme. Cependant, ils le font au prix de la corruption de leur génome. Le virus de la vaccine préfère une approche plus lente et plus stable et est moins susceptible de faire des erreurs, ce qui contribue à assurer la stabilité génomique.

“Vaccinia a opté pour ‘Je ne suis peut-être pas une Ferrari, mais je suis une jeep, et je vais sortir indemne, et je vais être stable, et je vais rester'” dit Traktman.

Contrairement aux autres virus à ADN, le virus de la vaccine ne s’installe pas dans le noyau de la cellule mais Au lieu reste dans le cytoplasme, où il commence à se reproduire en utilisant uniquement les outils qu’il a apportés avec lui.

“Le noyau est comme la cuisine de la cellule”, a déclaré Traktman. “Si vous entriez chez quelqu’un pour préparer le dîner, vous iriez dans sa cuisine car c’est là que se trouve tout l’équipement nécessaire. Vous ne décideriez pas de descendre dans leur sous-sol, car vous devriez alors recommencer à zéro. Mais c’est ce que fait la vaccine. Il dit “Je ne vais pas dans la cuisine où vous cuisinez”. Je vais simplement m’installer au sous-sol, où il y a beaucoup d’espace. Je construirai tout ce dont j’ai besoin. ‘”

L’équipe du MUSC voulait voir comment le virus de la vaccine réagirait aux dommages causés à son ADN par les rayons ultraviolets (UV). Ils ont choisi le rayonnement UV car il est déjà connu qu’il affecte négativement la réplication virale. Ils voulaient également savoir si l’exposition de la cellule aux rayons UV une heure avant l’infection par la vaccine affecterait la capacité du virus à copier et réparer l’ADN.

L’équipe du MUSC a découvert que l’exposition des cellules aux rayons UV une heure avant ou quatre heures après l’infection par le virus de la vaccine réduisait le nombre d’unités virales matures, ou virions, que la vaccine était capable de produire.

L’enzyme polymérase est connue pour être nécessaire à la réussite de la réplication virale, et le rayonnement UV peut l’empêcher de faire son travail.

“La polymérase est comme une voiture qui roule sur la route”, a déclaré Templeton. « Ça roule bien quand la route est belle et plate. Mais le rayonnement UV agit comme un ralentisseur, l’arrêtant dans son élan. »

Le rayonnement UV peut causer des dommages qui rendent impossible la poursuite de la réplication de l’ADN.

L’équipe a découvert des dommages causés par les UV dans l’ADN viral des cellules irradiées quatre heures après l’infection, mais pas dans celles irradiées une heure avant l’infection. Les cellules irradiées quatre heures après l’infection ont également produit 30 fois moins de nouveaux virus. Ces dommages causés par les UV pourraient expliquer l’infectivité réduite de ces cellules. Bien que les niveaux d’ADN viral aient pu récupérer légèrement en 10 à 18 heures, suggérant une certaine réparation de l’ADN viral, le blocage de la polymérase a entraîné une réduction supplémentaire de dix à vingt fois.

“La polymérase est un caractère bien connu dans la réplication de l’ADN”, a déclaré Traktman. “C’est un personnage bien connu dans la synthèse du génome, mais c’est ses débuts dans la réparation.”

Essentiellement, la polymérase du virus « multitâche », mais ce faisant, rend le virus vulnérable. Étant donné que la vaccine dépend de la polymérase à la fois pour la copie et la réparation de l’ADN, la bloquer pourrait être une arme particulièrement dévastatrice contre le virus. L’agent bloquant actuel, cependant, est trop large et un agent beaucoup plus adapté serait nécessaire pour la clinique.

Ensuite, l’équipe MUSC veut mieux comprendre pourquoi le blocage de la polymérase rend l’ADN plus vulnérable aux dommages et moins capable de se réparer.

“Nous voulons établir l’ensemble des coupables dans ce processus, puis essayer de comprendre pourquoi, lorsque vous inhibez la fonction polymérase, vous voyez cette sensibilité”, a déclaré Templeton.

À propos de MUSC

Fondée en 1824 à Charleston, MUSC abrite la plus ancienne école de médecine du Sud ainsi que le seul centre universitaire intégré des sciences de la santé de l’État, avec une charge unique de servir l’État par l’éducation, la recherche et les soins aux patients. Chaque année, MUSC éduque et forme plus de 3 000 étudiants et près de 800 résidents dans six collèges : médecine dentaire, études supérieures, professions de la santé, médecine, sciences infirmières et pharmacie. Le MUSC a rapporté plus de 327,6 millions de dollars en fonds de recherche biomédicale au cours de l’exercice 2021, continuant de diriger l’État dans l’obtention de financements fédéraux et nationaux des instituts de santé, avec plus de 220 millions de dollars. Pour plus d’informations sur les programmes académiques, visitez musc.edu.

En tant que système de santé clinique de l’Université médicale de Caroline du Sud, MUSC Health se consacre à fournir les soins aux patients de la plus haute qualité et les plus sûrs disponibles tout en formant des générations de prestataires de soins de santé compatissants et compétents pour servir les habitants de la Caroline du Sud et au-delà. Les soins aux patients sont fournis dans 14 hôpitaux avec environ 2 500 lits et cinq sites hospitaliers supplémentaires en développement, plus de 300 sites de télésanté et près de 750 sites de soins situés dans les régions de Lowcountry, Midlands, Pee Dee et Upstate de Caroline du Sud. En 2021, pour la septième année consécutive, US News & World Report a nommé MUSC Health n°1. 1 hôpital en Caroline du Sud. Pour en savoir plus sur les services cliniques aux patients, visitez muschealth.org.

MUSC et ses affiliés ont des budgets annuels collectifs de 4,4 milliards de dollars. Les plus de 24 000 membres de l’équipe MUSC comprennent des professeurs, des médecins, des prestataires spécialisés, des scientifiques et des membres de l’équipe de soins de classe mondiale qui dispensent une éducation, une recherche, une technologie et des soins aux patients de pointe.